瓜氨酸血症，II 型，新生儿发病

瓜氨酸血症，II 型，新生儿发病，伴有或不伴有生长障碍和血脂异常
CITRIN 缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积； NICCD

新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症，也称为柠檬酸缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积（NICCD），是由 SLC25A13 基因（603859）纯合或复合杂合突变引起。

成人发病的 II 型瓜氨酸血症（603471）是由同一基因突变引起的。

经典瓜氨酸血症（CTLN1; 215700）是一种遗传上独特的疾病，由编码精氨基琥珀酸合成酶（ASS1; 603470）的基因突变引起。

▼ 说明

柠檬酸缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是生长不良、肝内胆汁淤积和血清瓜氨酸升高。大多数患者在一岁时表现出自发改善。然而，一些患者可能会出现进行性病程，持续生长迟缓和柠檬酸缺乏引起的血脂异常（FTTDCD），有些患者可能会发展为慢性或致命性肝病（Song等人，2011年总结）。

▼ 临床特征

大浦等人（2001）报道了 3 名新生儿出现肝内胆汁淤积，并通过新生儿群体筛查发现与高甲硫氨酸血症或高半乳糖血症相关。一名婴儿处于平均胎龄，蛋氨酸水平为 134 微摩尔/升。他的弟弟也是足月出生，在出生后的第三天就出现了肝功能障碍。另一个婴儿的半乳糖水平升高。血浆氨基酸分析显示所有 3 名患者的瓜氨酸和蛋氨酸均显着升高。苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和精氨酸的浓度也比对照水平高2至4倍。 1 名患者的有机酸显示羟苯基乳酸和羟苯基丙酮酸升高。在任何患者中均未检测到琥珀酰丙酮。除喂养含中链甘油三酯的配方奶或无乳糖配方奶外，未进行特殊治疗，所有 3 名患者均获得良好的临床病程。最初几个月氨基酸谱存在异常，但到 12 个月大时完全消失。 3个月大时胆汁淤积得到改善。经过 18 个月至 8 年的随访，所有患者均存活，且未出现发育迟缓或神经系统异常。

友正等人（2001）描述了 2 名 II 型瓜氨酸血症患者，他们在婴儿早期出现短暂性低蛋白血症和黄疸。肝脏组织学显示明显的脂肪改变和纤维化。

田泽等人（2001）描述了 3 名新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症儿童，他们在 1 至 5 个月大时出现胆汁淤积性黄疸。肝脏组织学显示脂肪组织，但没有巨细胞肝炎的证据，这是大多数形式的短暂性新生儿黄疸的常见发现。

玉森等人（2002）报道了5例因citrin缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症患者，并经突变分析证实。其中四名患者表现出典型的病程，在 5 至 7 个月大时自发缓解。所有患者的血清甲胎蛋白（AFP；104150）水平都非常高，作者将其归因于肝细胞过早和肝损伤或再生。一名患者在 6 个月大时病程异常，肝功能恶化，最终需要在 10 个月大时进行与活体相关的肝移植。她3岁时生长和智力发育正常。该患者是 2 个先前报道的 SLC25A13 基因突变（603859.0001; 603859.0002）的复合杂合子。玉森等人（2002）指出，在具有通常自发缓解过程的患者中发现了相同的基因型（Ohura等人，2001），这表明严重的表型不是由基因型引起的。

内藤等人（2002）描述了一名患有新生儿肝炎的婴儿，该婴儿与新生儿大规模筛查检测到的高半乳糖血症有关。 SLC25A13 基因的 DNA 分析鉴定出内含子 11 剪接位点突变（603859.0002）的纯合性。内藤等人（2002）得出的结论是，对于原因不明的高半乳糖血症新生儿患者，应怀疑 SLC25A13 基因突变。

巴特肖等人（2014）报告了对参加尿素循环障碍联盟纵向研究方案的 614 名尿素循环障碍（UCD）患者的分析结果。 2 名患者（0.3%）出现 II 型瓜氨酸血症，其中 1 名患者为晚发型，另一名患者为新生儿型。

临床变异性

大多数 NICCD 患者在 6 至 12 个月大时表现出临床改善，并进入所谓的“表观健康期”。然而，其中一些患者可能会出现肝硬化或严重感染，或者可能随后出现成人发病的柠檬酸缺乏症的症状（603471）。对 CTLN2 发作前 NICCD 后表现的描述有限。宋等人（2009）描述了一名患有柠檬酸缺乏症的中国儿童，该儿童在 1 岁后出现了一种新的表型，即由于柠檬酸缺乏症（FTTDCD）导致持续发育迟缓和血脂异常（FTTDCD）。

宋等人（2011）对 51 名经基因证实的 citrin 缺乏症的中国儿童进行了表型评估，发现 34 名 1 岁以上 NICCD 后病例中，有 9 名同时患有 FTTDCD。这些患者的总胆汁酸水平较高，表明肝内胆汁淤积增加。 51 人中有 7 人被发现患有棘红细胞增多症，这与更严重的生化异常有关。肝放电延迟和胆管/肠可视化是整个队列中常见的闪烁扫描结果。这些发现扩大了儿童柑橘缺乏症的表型谱。

▼ 临床管理

Song 等人对 21 名中国 NICCD 患者进行了回顾性调查（2010）发现那些接受治疗配方治疗的人有追赶性生长和生化改善。作者得出的结论是，母乳富含碳水化合物，不适合此类患者的饮食。蛋白质含量较高的膳食常量营养素配方类型是良好的食物来源。补充维生素 D 可能有助于缓解神经精神障碍。

在一篇评论中，Okano 等人（2019）指出，用添加 MCT 油的无乳糖配方奶粉治疗 NICCD 婴儿是一种适当的饮食干预措施。补充脂溶性维生素，尤其是维生素 K，可能有助于治疗胆汁淤积。冈野等人（2019）还指出，使用高葡萄糖液体进行静脉治疗可能会导致肝衰竭。与标准饮食相比，儿童期及以后的饮食摄入碳水化合物含量应较低，脂肪和蛋白质含量应较高。

▼ 测绘

小林等人（1999）研究了日本的 118 个 CTLN2 家族，通过对来自 18 个近亲婚姻的个体进行纯合性作图分析，将 CTLN2 基因座定位于 7q21.3。

▼ 分子遗传学

Ohura 等人在 3 名患有新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症的新生儿中进行了研究（2001）发现了 SLC25A13 基因的突变。同胞们是 IVS11+1G-A 突变（603859.0002）的纯合子，第三个孩子是相同突变和 851del4 突变（603859.0001）的复合杂合子。大浦等人（2001）得出结论，儿童中可能存在多种肝脏疾病与SLC25A13基因突变有关。

友正等人（2001）发现他们研究的患者的 SLC25A13 基因中 IVS11+1G-A 突变是纯合子。

田泽等人（2001）还在 3 名患有新生儿发病的 II 型瓜氨酸血症的儿童中发现了 SLC25A13 基因的突变。

▼ 发病机制

Saheki 和 Kobayashi（2002）得出结论，柠檬酸缺乏会通过遗传或环境调节剂的额外影响导致 2 种不同的表型，即新生儿的 NICCD 和成人的 CTLN2（603471）。由于 citrin 和 aralar（SLC25A12; 603667）是线粒体天冬氨酸谷氨酸载体，NICCD 和 CTLN2 的各种症状可能是由线粒体到细胞质的天冬氨酸输出缺陷以及苹果酸天冬氨酸穿梭缺陷引起的。

▼ 群体遗传学

II 型瓜氨酸血症，无论是新生儿还是成人，似乎几乎只在日本发现。

安田等人（2000）根据日本人群中携带者检测（每 400 名测试者中有 6 名）计算出 SLC25A13 突变纯合子的频率超过 20,000 分之一。

山口等人（2002）提到了台湾的 2 名中国 CTLN2 患者和澳大利亚的一名越南 NICCD 患者，他们具有与日本患者相同的 SLC25A13 突变。在接受检测的 1,315 名日本人中，有 18 人被发现携带 SLC25A13 突变；这估计纯合子的比例至少为 21,000 分之一。

卢等人（2005）估计 SLC25A13 纯合子的频率在日本为 19,000 分之一，在韩国为 50,000 分之一，在中国为 17,000 分之一。在所有测试的亚洲国家中均发现了特定突变，最常见的突变是 4 bp 缺失（603859.0001）和剪接位点突变（603859.0002）。据计算，中国SLC25A13纯合子的频率在长江以南地区为9200分之一，在长江以北地区为350万分之一。研究结果与长江历史界线相符；现代中国人被认为源自新石器时代早期（距今 3,000 至 7,000 年前）的两个不同的人群，一个起源于黄河流域，另一个起源于长江流域。

▼ 命名法

山口等人（2002）将新生儿/婴儿型 II 型瓜氨酸血症命名为 NICCD（由柠檬酸缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症）。