环指蛋白 213; RNF213

染色体 17 上的 ALK 淋巴瘤寡聚化伙伴； ALO17
KIAA1618

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包含 RNF213/ALK 融合基因

HGNC 批准的基因符号：RNF213

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:80,260,852-80,398,794（来自 NCBI）

▼ 说明

RNF213 基因编码具有泛素连接酶活性和 ATP 酶活性的蛋白质（Liu et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了部分RNF213，他们将其命名为KIAA1618。转录本的 3 引物末端含有一个重复元件，推导的蛋白质含有 1,415 个氨基酸。 RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及检查的成人大脑区域中检测到中等 RNF213 表达，但骨骼肌除外，其中 RNF213 表达较低。

Cools等人通过数据库分析和未成熟人髓性白血病细胞系K562的5-prime RACE（2002）克隆了 RNF213 的 2 个剪接变体，他们将其称为 ALO17。推导的蛋白质含有 1,599 和 1,550 个氨基酸。两种蛋白质都含有潜在的 N 末端锌指基序，但它们的不同之处在于 N 末端附近是否存在序列。

镰田等人（2011）指出全长 RNF213 含有 5,256 个氨基酸，并含有一个环指结构域，表明 E3 泛素连接酶功能，以及一个 HMG-CoA 还原酶降解结构域和一个 AAA ATP 酶结构域。定量 RT-PCR 分析检测到成人脾脏和白细胞中 RNF213 强表达，其次是胎盘和淋巴结。在人胎儿白细胞和胸腺中检测到强表达，在成人和胎儿人脑中检测到低表达。在多形核和单核细胞级分以及 B 和 T 细胞级分中均检测到 RNF213 表达。 RNF213在人脐静脉内皮细胞和人肺动脉平滑肌细胞中低但显着表达。在脾白髓、初级淋巴结滤泡和胸腺髓质中的胸腺细胞中检测到小鼠 Rnf213 的细胞表达。

刘等人（2011）克隆了 RNF213，发现其序列包含比先前注册的序列长 2,500 bp 的 3 引物非翻译区（UTR），并且还缺少外显子 4。在从各种组织中分离出 cDNA。跳过外显子 4 的短异构体是主要变异，在所有检查的组织中均检测到。

▼ 测绘

Nagase 等人通过对人类-啮齿动物杂交组进行 PCR 检测。 Cools 等（2000）将 RNF213 基因对应到染色体 17（2002）通过基因组序列分析将 RNF213 基因定位到染色体 17q25。

▼ 基因功能

刘等人（2011）发现将 RNF213 转染到 HeLa 细胞中会导致该蛋白在整个细胞质中表达，并与细胞内膜和细胞骨架部分相关。将全长 RNF213 cDNA 转染至 HEK293 细胞后，通过自身泛素化证实了 RING 指结构域的 E3 活性。此外，使用包含 Walker 基序的重组 RNF213 片段通过游离磷酸盐释放分析在体外检测 ATP 酶活性。因此，RNF213是一种同时具有泛素连接酶活性和ATP酶活性的蛋白质。

▼ 细胞遗传学

Cools 等人在 ALK（105590）阳性间变性大细胞淋巴瘤患者中进行了研究（2002）鉴定了 t（2;17）（p23;q25）重排，该重排导致染色体 17q25 的 ALO17 基因的外显子剪接到染色体 2p23 的 ALK 基因的外显子。预测的融合蛋白包含 ALO17 的 1,172 个 N 端氨基酸，与 ALK 的 562 个氨基酸融合，包括 ALK 激酶结构域。 FISH 分析证实肿瘤细胞中存在 2 个 AOL17-ALK 融合拷贝。

▼ 分子遗传学

Kamada 等人通过对 63 名日本烟雾病患者（MYMY2; 607151）和 45 名对照者进行连锁分析和全基因组关联分析（2011）发现疾病与 RNF213 基因变异之间存在显着关联（c.14576G-A; 613768.0001）。

Liu等人在41个日本家庭和1个韩国家庭的烟雾病受影响成员中进行了研究（2011）在 RNF213 基因中鉴定出相同的 c.14576G-A 转换（ss179362673）。该变异体与该疾病分离，尽管一些变异体携带者没有患有烟雾病，这表明外显率不完全。该突变最初是通过连锁分析和外显子组测序在 8 个 3 代家族中发现的。单倍型分析表明存在创始人效应。一项针对 251 名东亚患者和 707 名对照者的病例对照研究显示，变异与疾病之间存在显着关联（比值比为 111.8，p = 10 x 10（-119））。 HEK293细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白在细胞内正常表达和定位，并具有正常的泛素活性。直接测序在 64 个东亚病例中的 7 个中发现了 5 个额外的 RNF213 变异，在 50 个白人病例中的 4 个（8%）中发现了 4 个变异（参见例如 613768.0003）。尽管在对照中没有发现这些变异，但致病性很难证明。刘等人（2011）假设 RNF213 基因的变异与环境因素共同作用导致烟雾病。

黄等人（2016）发现 RNF213 基因中的 c.14576G-A 多态性（rs112735431）与亚洲人群烟雾病风险相关的证据。在一项针对 81 名中国 MYMY 患者和 100 名健康对照的病例对照研究中，MYMY 组的 A 等位基因频率显着高于对照组（OR = 9.37，95% CI = 2.10-41.84，p 小于 0.001）。在对亚洲人群（包括 985 名患者和 2,335 名对照）的 8 项病例对照研究进行的荟萃分析中，A 等位基因与 MYMY 风险显着相关（主要模型：OR = 74.55，95% CI = 35.86-154.98，p = 0.00001）。日本和韩国人群的风险高于所研究的中国人群。

皮纳德等人（2021）对 84 名烟雾病患者进行了全外显子组测序，发现 3 名患者的 RNF213 基因出现新生突变，2 名错义突变（613768.0004; 613768.0006）和插入/缺失（613758.0005）。 gnomAD 数据库（v2.1.1）中不存在任何突变。突变位于RING指结构域或该结构域下游35个氨基酸的高度保守区域。

▼ 动物模型

刘等人（2011）证明斑马鱼 RNF213 同源物的敲除会导致血管发育异常，包括异常的发芽血管，特别是在头部区域。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 烟雾病 2，易感性
RNF213，ARG4859LYS（rs112735431）

Kamada 等人在日本烟雾病患者（MYMY2；607151）中进行了研究（2011）发现疾病与 RNF213 基因外显子 60 中的 c.14576G-A 转变（c.14576G-A, NM_020914.4）之间存在显着关联，导致 arg4859 到 lys（R4859K）替换。在 20 个家庭中的 19 个家庭中，41 名患有该疾病的患者中有 39 名（92.9%）发现了该变异的杂合性，而 28 名未患该疾病的家庭成员中则有 13 名（46.4%）发现了该变异的杂合性。三名（7.1%）患者具有纯合状态的变异。家族病例的总体p值为4.2 x 10（-7）。没有该变异的 15 名家庭成员均未患上这种疾病。该变异还分别以杂合性和纯合性存在于 63 名日本散发性疾病患者中的 45 名（71.4%）和 1 名（1.6%），以及 429 名对照者中的 6 名（1.4%）。纯合子和杂合子携带者之间没有表型差异。总体而言，携带该变异导致该疾病发生的优势比为 190.8（p = 1.2 x 10（-43））。在 400 个白人对照中未发现 R4859K 变体。

宫武等人（2012）在 41 名日本家族性烟雾病患者中的 39 名（95.1%）、163 名日本散发性烟雾病患者中的 129 名（79.2%）以及 283 名日本散发性烟雾病患者中的 5 名（1.8%）中发现了 c.14576G-A 转变。日本控制个人。 168 名携带该变异的患者中，有 15 名携带纯合状态的变异，而所有 5 名对照者均携带杂合状态的变异。大多数患者从未受影响的父母之一或双方遗传了等位基因；所有父母都是该变异的杂合子。宫武等人（2012）得出结论，14576G-A 变异的杂合性导致该疾病发生的优势比为 236。与未携带 14576G-A 变异的患者相比，携带 14576G-A 变异的患者发病年龄较早（早至 4 岁），并且梗死、大脑后动脉受累、双侧受累、癫痫发作和智力障碍的发生率较高。然而，在成年患者中也发现了该变异的杂合性。 5对变异杂合子亲子之间的临床特征比较显示出预期。

宫武等人（2012）报道了一对患有烟雾病的日本兄妹，他们的 c.14576G-A 突变分别是杂合子和纯合子。纯合子兄弟在儿童早期就曾反复发作中风，伴有认知功能恶化和残留症状，包括轻瘫、头痛和视力丧失，而杂合子妹妹在17岁时仅发生过1次中风，且无残留症状。脑成像显示纯合兄弟的血管闭塞更为严重。研究结果表明该变体存在剂量效应。

Liu等人在41个日本家庭和1个韩国家庭的烟雾病受影响成员中进行了研究（2011）在 RNF213 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致保守残基处的 arg4810 到 lys（R4810K）取代（ss179362673）。该变异体与该疾病分离，尽管一些变异体携带者没有患有烟雾病，这表明外显率不完全。该突变最初是通过连锁分析和外显子组测序在 8 个 3 代家族中发现的。单倍型分析表明存在创始人效应。一项针对 251 名东亚患者和 707 名对照者的病例对照研究显示，R4810K 与该疾病之间存在显着关联（比值比为 111.8，p = 10 x 10（-19））。在东亚人群中大约 1% 的对照中发现了该变异，并且一些日本对照是该变异的纯合子，这反对基因剂量效应。尽管在 3 个人群中发现了 R4810K，但日本人群（145/161；90%）和韩国人群（30/38；79%）的人群归因风险高于中国人群（12/52；23%）。此外，R4810K 在白人病例或对照中不存在。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，R4810K 蛋白在细胞内正常表达和定位；变异蛋白也具有正常的泛素活性。敲除斑马鱼中的同源物会导致血管发育异常，包括异常的发芽血管，特别是在头部区域。刘等人（2011）假设 RNF213 基因的变异与环境因素共同作用导致烟雾病。刘等人（2011）指出该突变是在基于 AB537889 的 RNF213 短亚型中发现的。

.0002 移至 613768.0001

.0003 烟雾病 2，易感性
RNF213、ASP4013ASN

Liu 等人在一位捷克裔白人父亲和他的 3 个患有烟雾病（MYMY2; 607151）的孩子中（2011）在 RNF213 基因中发现了 G 到 A 的转变，导致 asp4013 到 asn（D4013N）的替换。在 384 名白人对照者中未发现该变异。父亲在 30 岁时患上轻度缺血性中风，母亲在 35 岁时因缺血性中风去世。 3 个孩子分别在 5 岁、9 岁和 3 岁时患上烟雾病。一名患者有不自主运动，另一名患者有缺血性中风的迹象。该疾病的诊断由脑部 MRI 证实。该变异相对高度保守，尤其是在哺乳动物中。 HEK293细胞的体外功能表达研究表明D4013N蛋白具有正常的泛素活性。

.0004 烟雾病 2，易感性
RNF213、THR4114ARG

Pinard 等人在一名患有烟雾病（MYMY2; 607151）的 23 个月大女孩（患者 1）中进行了研究（2021）在 RNF213 基因中发现了一个从头杂合的 c.12341C-G 颠换（c.12341C-G, NM_001256071.3），导致靠近无名指域。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序确认，但在 gnomAD 数据库（v2.1.1）中不存在。

.0005 烟雾病 2，易感性
RNF213，4-BP DEL/7-BP INS，NT11986

Pinard 等人在一名 2 岁零 6 个月时死于烟雾病（MYMY2; 607151）的患者（患者 2，MM194）中（2021）在 RNF213 基因中发现了一个从头杂合插入缺失突变（c.11986_11989delCCGTinsGGGTTAG, NM_001256071.3），导致环指结构域起始处 2 个氨基酸缺失并插入 3 个氨基酸（Pro3996_Cys3997delinsGlyLeuGly）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序确认，但在 gnomAD 数据库（v2.1.1）中不存在。该突变破坏了参与锌结合的关键半胱氨酸残基。

.0006 烟雾病 2，易感性
RNF213、PHE4120LEU

Pinard 等人在一名患有烟雾病（MYMY2; 607151）的 38 岁患者（患者 3，MM169）中（2021）在 RNF213 基因中发现了一个从头杂合的 c.12360C-G 颠换，导致在靠近环指结构域的高度保守区域发生 phe4120 到 leu（F4120L）的取代。该突变已通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，但在 gnomAD 数据库（v2.1.1）中不存在。