脑桥小脑发育不全，9 型；PCH9

有证据表明脑桥小脑发育不全9型（PCH9）是由染色体1p13上的AMPD2基因（102771）纯合突变引起的。

▼ 说明

脑桥小脑发育不全9型是一种常染色体隐性神经发育和神经退行性疾病，其特征是精神运动发育严重延迟、进行性小头畸形、痉挛、癫痫发作和脑异常，包括脑萎缩、胼胝体薄和髓鞘形成延迟（Akizu等人总结，2013） ）。

有关PCH的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见PCH1（607596）。

▼ 临床特征

Akizu等（2013）报告了5个家系的8例脑桥小脑发育不全患者。大多数患者在出生时或出生后第一年就被诊断出来。患者患有小头畸形（高达-9 SD）、精神运动发育严重延迟和痉挛。除 2 人外，所有人均出现癫痫发作。更多变化的特征包括吞咽困难、肌张力障碍、阵挛、视神经萎缩、失明和注视不良。脑成像显示小脑发育不全或萎缩，后颅窝充满液体，脑桥腹侧部分扁平。在轴向成像中，脑干呈现“8 字形”外观。还存在大脑皮质广泛萎缩和胼胝体严重发育不全。

Marsh 等人（2015）报道了 5 名同胞，他们是中东血统的近亲父母所生，其中 2 名患者患有与轴突周围神经病变相关的严重 PCH9，但在婴儿期幸存。所有患者均存在严重的整体发育迟缓、出生后小头畸形和脑桥小脑发育不全，且脑成像显示胼胝体缺失。其他特征包括轴向肌张力低下伴痉挛、反射亢进、足底伸肌反应、皮质视觉障碍、吞咽障碍和早发性癫痫发作。患者还具有畸形特征，包括双颞部狭窄、中面部发育不全、低张力面容、下斜睑裂、宽鼻梁、短上唇、巨舌和耳朵形状异常。三名患者在出生后两年内死于感染。其余 2 名患者（年龄分别为 17 岁和 20 岁）出现与轴突神经病变相关的下肢反射消失。该报告扩大了与 PCH9 相关的神经系统异常的表型谱，包括涉及周围神经系统的症状。

▼ 遗传

Akizu et al.（2013）报道的PCH9在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Akizu等（2013）在来自5个家系的8名9型脑桥小脑发育不全患者中鉴定出AMPD2基因5个不同的纯合突变（102771.0002-102771.0006）。这些突变是通过对 30 名 PCH 先证者进行全外显子组测序发现的。AMPD2 蛋白在患者细胞中几乎完全不存在，并且在酵母同系物 Amd1 的敲低研究中，这些突变未能挽救生长缺陷。尽管 2 个错义突变在过度表达的条件下显示出一些残留的 AMP 脱氨酶活性，但这些发现与无效等位基因一致。对患者细胞和酵母细胞的详细研究表明，AMPD2 缺陷会导致 GTP 依赖性蛋白质起始减少，并降低神经元前体细胞的存活率。这些缺陷可以通过给予核糖核苷酸嘌呤前体在体外得到修复。

Marsh等人（2015）在4名具有中东血统的近亲父母所生的PCH9同胞中，鉴定出AMPD2基因的纯合截短突变（Y752X；102771.0007）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 AMPD2 蛋白完全缺失。没有对该变体进行功能研究。其中两名患者在第二个十年出现轴突神经病。

▼ 动物模型

Akizu et al.（2013）发现Ampd2缺失小鼠的脑组织学正常。与野生型相比，Ampd2 和 Ampd3 双敲除小鼠（102772）的大脑和体重略有减轻，但几乎没有证据表明生命早期神经元损失。然而，它们的寿命严重缩短，仅限于两到三周。P14后，他们出现了神经退行性表型和异常步态。脑部研究显示海马 CA3 锥体神经元变性，皮质和小脑中的固缩细胞稀疏。与野生型相比，这些变化与 ATP 核苷酸水平增加 25% 和 GTP 水平下降 33% 相关。