巨脑-多小脑回-多趾-积水综合征3；MPPH3

巨脑畸形-多小脑回-多指-脑积水综合征-3（MPPH3）是由染色体 12p13 上 CCND2 基因（123833）杂合突变引起的。

▼ 说明

这种疾病包括大头畸形、巨脑畸形、脑室扩大、多小脑回畸形和多指畸形。大多数受影响的个体精神运动发育严重迟缓（Mirzaa 等人总结，2014）。

关于MPPH遗传异质性的讨论，参见MPPH1（603387）。

▼ 临床特征

Mirzaa等人（2014）报告了12名无关的患者，其头围增大（高达+4.5 SD），并伴有出生时或婴儿早期明显的脑室扩大或脑积水和巨脑畸形。脑成像显示双侧侧裂周围多小脑回或额顶多小脑回。除一名患者外，所有患者的精神运动发育均严重迟缓，许多患者无法获得语言。一名患者在报告时年龄为 13 ，受影响程度较轻。除 1 例外，所有患者均患有手和/或足轴后多指畸形。仅1例患者胼胝体增厚。一些患者的头围随着年龄的增长而增加（高达+7.5 SD）。Mirzaa 等人（2012）之前曾报道过其中几位患者。

▼ 遗传

几乎所有 MPPH3 患者都存在新生突变。然而，Mirzaa 等人（2014）报道了 1 名严重受影响的儿童，其母亲似乎携带与马赛克相同的突变。母亲头围较大、距离过远、智力处于边缘状态，但没有接受脑部成像。

▼ 分子遗传学

Mirzaa等（2014）在12名MPPH先证者中鉴定出CCND2基因7个不同的杂合突变（例如123833.0001-123833.0006）。前3名患者的突变是通过全外显子组测序发现的；通过常规桑格测序发现了另外 9 名患者的突变。所有突变要么改变了thr280（后续蛋白质降解所需的GSK3B（605004）磷酸化靶标）周围的保守残基，要么截断了该磷酸化位点之前的突变。将 CCND2 突变转染至 HEK293 细胞会导致非磷酸化、抗降解的细胞周期蛋白 D2 异常积累。与野生型相比，在子宫内将T280A（123833.0001）或P281R（123833.0005）突变导入小鼠胚胎中，导致皮质板中活跃分裂的细胞数量增加。与野生型相比，这些磷酸缺陷突变体在促进有丝分裂方面更有效，并且与细胞周期退出减少相关。来自 PIK3CA（171834）、PIK3R2（603157）或 AKT3（611223）突变引起的巨脑畸形个体的细胞显示出相似的 CCND2 积累，这表明 PI3K-AKT 通路的激活导致 CCND2 增加是这些相关疾病的统一机制。这些发现与 CCND2 突变的功能获得效应一致，Mirzaa 等人（2014）认为神经元祖细胞群的扩张是巨脑畸形以及在该疾病中观察到的多小脑回的基础。