丝裂原激活蛋白激酶 激酶 激酶 4；MAP3K4

MAP/ERK 激酶 激酶 4；MEKK4
映射三激酶 1; MTK1
MAPKKK4
SSK2/SSK22 MAP 激酶 激酶 激酶，酵母，同源物
KIAA0213

HGNC 批准的基因符号：MAP3K4

细胞遗传学定位：6q26 基因组坐标（GRCh38）：6:160,991,769-161,117,380（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在哺乳动物细胞中，多种细胞外刺激产生细胞内信号，这些信号汇聚到有限数量的所谓丝裂原激活蛋白（MAP）激酶通路上。每个MAP激酶（MAPK）通路的核心是3种蛋白激酶的保守级联：激活的MAPK激酶激酶（MAPKKK）磷酸化并激活特定的MAPK激酶（MAPKK），然后激活特定的MAPK。Takekawa等人（1997）通过酵母中的功能互补，克隆了编码MAP3K4的cDNA，也称为MEKK4，是酿酒酵母Ssk2和Ssk22 MAPKKK的人类同源物。由 1,607 个氨基酸组成的 MEKK4 蛋白（作者称为 MTK1）在 C 末端包含一个蛋白激酶催化结构域，与 MEKK4、Ssk2、分别为 Ssk22 和 S. pombe Wik1。这些蛋白质的 N 端非激酶结构域也相似，作者提出 MEKK4 的这个区域可能包含一个调节结构域。Northern 印迹分析在多种人体组织中检测到大约 6 kb 的转录物，其中在心脏、胎盘、骨骼肌和胰腺中含量最高。RT-PCR 鉴定出 MEKK4 mRNA 的较短形式，缺少 49 个密码子，可能是通过选择性剪接产生的。

▼ 基因功能

Takekawa等（1997）指出ERK MAPKs由促有丝分裂刺激激活，而CSBP2（600289）和JNK（601158）MAPKs由环境应激（如渗透压休克、紫外线照射、伤口应激和炎症因子）激活。他们发现哺乳动物细胞中 MEKK4 的表达激活了 CSBP2 和 JNK MAPK 通路，但不激活 ERK 通路。体外激酶研究表明，重组MEKK4可以特异性磷酸化并激活PRKMK6（601254）和SERK1（MKK4或MAP2K4）；601335），分别激活CSBP2和JNK的MAPKK；它不能磷酸化PRKMK1（176872），一种激活ERK的MAPKK。Takekawa等（1997）得出结论，MEKK4是激活CSBP2 MAPK通路的环境应激的主要介质，也是JNK通路的次要介质。

▼ 测绘

Nagase等人（1996）利用辐射杂交和人类-啮齿动物杂交作图面板，将MAP3K4基因定位到染色体6。

Hartz（2014）根据MAP3K4序列（GenBank AF002715）与基因组序列（GRCh38）的比对，将MAP3K4基因定位到染色体6q26。

Warr et al.（2014）报道了小鼠Map3k4对应到近端染色体17。

▼ 分子遗传学

Le Gallo等人（2012）利用全外显子组测序全面搜索了13个原发性浆液性子宫内膜肿瘤（见608089）的体细胞突变，随后对18个在超过1个肿瘤中发生突变和/或属于某个肿瘤组成部分的基因进行了重新测序。从另外 40 个浆液性肿瘤中丰富了功能分组。Le Gallo等人（2012）发现MAP3K4基因存在高频率（6%）的体细胞突变。

▼ 动物模型

Chi等人（2005）利用原位杂交技术在胚胎第9天的小鼠中检测到Mekk4的广泛表达。在发育中的神经管中表达最高，其中包括未来的大脑和脊髓区域。Chi等人（2005）发现Mekk4缺失的胚胎会出现高度渗透性神经管缺陷，并伴有无脑畸形和脊柱裂，叶酸或肌醇无法挽救这些缺陷。Mekk4 缺失胚胎在神经管闭合部位表现出 Mkk4 活性降低。Mekk4 的缺失对神经上皮细胞增殖没有影响，但在神经管闭合之前和期间细胞凋亡增加。Chi等人（2005）得出结论，MEKK4在神经管发育过程中具有调节MKK4活性和细胞凋亡的作用。

T-奥尔良半合子或近端染色体 17 发夹尾缺失的小鼠在 XY 小鼠中随着卵睾或卵巢的发育而表现出性别逆转。Warr等人（2014）报道，位于发夹尾缺失区域内的Map3k4无效等位基因杂合的XY小鼠在敏感的遗传背景下表现出性别逆转。使用功能性 Map3k4 BAC，他们证明 Map3k4 的缺失是发夹尾缺失的 XY 动物性逆转的原因。Map3k4的单倍体不足破坏了睾丸发育所需基因Sry（480000）的早期表达。Warr et al.（2014）得出结论，Map3k4是发育中小鼠睾丸中Sry表达时间和水平的主要决定因素。