夏科-马里-图斯病，主要为中间 C； CMTDIC

CHARCOT-MARIE-TOOTH 神经病，显性中级 C
DI-CMTC

有证据表明 C 型显性中间型腓骨肌神经病（CMTDIC） 是由染色体 1p35 上 YARS 基因（YARS1; 603623） 的杂合突变引起。

有关显性中间型 CMT 神经病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CMTDIB（606482）。

▼ 临床特征

乔丹诺娃等人（2003） 报道了 2 个不相关的家族患有常染色体显性中间型腓骨肌病。一个拥有德国和波兰血统的美国人家庭，4 代人中有 15 人受到影响。发病年龄为一二十，腿部和手臂远端无力和麻木。运动神经传导速度（NCV） 范围为 30-40 m/s。腓肠神经活检显示再生纤维簇，纤维密度和髓磷脂厚度减少，但没有洋葱球形成。第二个家庭来自保加利亚，自1850年起已有7代，共有19名成员患病。发病年龄为7岁至59，以运动症状和下肢受累为主。电机 NCV 范围为 33 m/s 至正常。

贤等人（2014） 报道了一名 52 岁的韩国男性，他在 23 岁时出现了远端肌肉无力和萎缩，影响了上肢和下肢。这种疾病正在缓慢进展，尽管跑步变得困难，但他仍然可以行走。他患有远端感觉障碍和远端深腱反射丧失。上肢受累不对称，肌肉萎缩仅限于右手：左右正中运动神经传导速度分别为29.1 m/s和45.1 m/s。这些结果表明左侧有脱髓鞘过程，右侧有轴突过程。没有类似疾病的家族史（Hyun 等人（2014）文章中的补充材料包含有关患者识别的差异，可以通过谱系分析来解决。）

▼ 测绘

乔丹诺娃等人（2003） 对 2 个不相关的 DI-CMT 家族进行了全基因组搜索，并在染色体 1p35 上的 6.3-cM 区域内检测到连锁（这两个家族在标记 D1S233 处的最大 lod 分数分别为 5.39 和 6.81）。这两个家族没有共同的疾病相关单倍型。功能和位置候选基因 SDC3（186357） 和 LAPTM5（601476） 被排除在致病性突变之外。

▼ 分子遗传学

Jordanova 等人报道的 2 个以中间型 CMT 为主的家族（2003），乔丹诺娃等人（2006） 鉴定出 YARS 基因中的杂合错义突变：美国家族中的 G41R（603623.0001） 和保加利亚家族中的 E196K（603623.0002）。在来自比利时的受影响个体中，他们发现了杂合框内缺失（603623.0003）。酵母中的生化实验和遗传互补显示，突变蛋白的氨酰化活性部分丧失，YARS 或其酵母直系同源物 TYS1 中的突变降低了酵母的生长。在区分原代运动神经元和神经母细胞瘤培养物中，YARS 定位于轴突末端。在表达突变 YARS 蛋白的细胞中，这种特定分布显着减少。 YARS 是第二种被发现与腓骨肌萎缩症有关的氨酰基-tRNA 合成酶，从而将蛋白质合成复合物与神经变性联系起来。编码甘氨酰-tRNA 合成酶（600287） 的 GARS 的显性突变已在 2D 型腓骨肌萎缩症（CMT2D; 601472） 和 VA 型远端脊髓性肌萎缩症（DSMAVA; 600794） 中发现。

在一名患有 CMTDIC 的韩国男性中，Hyun 等人（2014） 鉴定出 YARS 基因中的杂合突变（D81I; 603623.0004）。该突变是通过外显子组测序发现的；未进行功能研究。该患者是 166 名接受外显子组测序的韩国 CMT 患者之一。

▼ 动物模型

斯波尔丁等人（2021） 发现 Yars 基因中存在纯合 E196K 突变的 7 个月大小鼠的 α 运动神经元中的综合应激反应（ISR） 被激活（603623.0002）。在具有 E196K 突变杂合性的小鼠中，也证实了类似但较温和的 ISR 激活。