磷脂酰肌醇6； GPC6

HGNC 批准的基因符号：GPC6

细胞遗传学位置：13q31.3-q32.1 基因组坐标（GRCh38）：13:93,216,529-94,408,020（来自 NCBI）

▼ 说明

GPC6 是糖基磷脂酰肌醇锚定的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）家族的成员（Veugelers 等人，1999）。

▼ 克隆与表达

Veugelers 等人通过在 EST 数据库中搜索磷脂酰肌醇蛋白聚糖相关的 cDNA 序列，并在人胎脑 cDNA 文库上使用 5-prime RACE（1999）鉴定了一种新型磷脂酰肌醇蛋白聚糖，他们将其命名为磷脂酰肌醇蛋白聚糖-6。 GPC6基因编码推导的555个氨基酸的蛋白质，分子量约为65 kD。 GPC6 蛋白与 GPC4（300168）具有 63% 的同一性。与所有磷脂酰肌醇蛋白聚糖一样，GPC6 以信号肽样序列开始和终止。 N 端序列预计是膜易位所必需的，C 端序列支持临时膜锚定和随后的蛋白质糖化。在 C 末端还发现了促进蛋白聚糖中硫酸乙酰肝素组装的基序。 Northern印迹分析显示GPC6在所有胎儿和几乎所有成人组织中普遍表达，胸腺和外周血白细胞除外。 6.2 kb 的主要 mRNA 种类在卵巢中最为丰富，在肝脏、肾脏、小肠和结肠中也有高表达（Paine-Saunders 等，1999；Veugelers 等，1999）。原位杂交研究发现磷脂酰肌醇蛋白聚糖-6（glypican-6）主要定位于发育中小鼠胚胎的间充质组织。维格勒斯等人（1999）表明这些组织中的生长因子信号传导可能部分受到细胞表面 GPC6 的调节。

▼ 基因结构

维格勒斯等人（1999）确定GPC6基因含有9个外显子。

▼ 测绘

潘恩-桑德斯等人（1999）和 Veugelers 等人（1999）分别通过辐射杂交技术和 FISH 将 GPC6 基因与 GPC5（602446）紧密簇中的染色体 13q32 进行映射。 GPC6/GPC5 集群类似于 Xq26 上的 GPC3/GPC4（300168）集群。

▼ 基因功能

坎波斯-泽维尔等人（2009）检查了小鼠生长板内 Gpc6 的相对 mRNA 表达水平。 Gpc6 信息在增殖区表达最高，在肥大前期和肥大区显着下降。免疫荧光显示增殖区软骨细胞表达 Gpc6。小鼠生长板中 Gpc6 mRNA 的差异表达在其他磷脂酰肌醇蛋白聚糖中没有观察到，这表明 Gpc6 在增殖软骨细胞中具有特定的、非冗余的功能作用。

艾伦等人（2012）使用星形胶质细胞条件培养基的生化分级分离来鉴定磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4（GPC4; 300168）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-6 作为星形胶质细胞分泌的信号，足以诱导纯化的视网膜神经节细胞神经元之间的功能性突触，并表明这些分子的耗尽星形胶质细胞条件培养基显着降低其诱导突触后活动的能力。将 GPC4 应用于纯化的神经元足以增加谷氨酸能突触事件的频率和幅度。这是通过增加 AMPA 谷氨酸受体（AMPAR）的 GluA1（138248）子单元的表面水平和聚类而非整体细胞蛋白质水平来实现的。 GPC4和GPC6在体内发育中的中枢神经系统的星形胶质细胞中表达，其中GPC4在海马中表达丰富，GPC6在小脑中表达丰富。最后，艾伦等人（2012）证明 Gpc4 缺陷小鼠的突触形成有缺陷，发育中的海马中兴奋性突触电流的幅度降低，并且 AMPAR 向突触的募集减少。艾伦等人（2012）的结论是，他们的数据将磷脂酰肌醇蛋白确定为一个新型星形胶质细胞衍生分子家族，这些分子对于促进谷氨酸受体聚集和接受性以及诱导突触后功能中枢神经系统突触的形成是必要且充分的。

▼ 分子遗传学

基于 GPC6 作为参与细胞生长控制和发育过程分化的生长因子辅助受体的假定功能，Campos-Xavier 等人（2009）在 5 个广泛性卵巢发育不良（OMOD1; 258315）家族的受影响成员和另外 1 名患有这种疾病的患者中筛选了该基因的突变。在所有受影响的患者中，他们发现了 GPC6 基因（604404.0001-604404.0007）的纯合或复合杂合突变。所有突变都预测功能蛋白的缺失。 2 个家族的杂合子携带者的成纤维细胞中野生型和突变型 mRNA 的相对缺失与突变型 mRNA 受到无义药物衰减（NMD）的影响一致。当逃离 NMD 并翻译时，所有突变都预计会破坏 3 维蛋白质结构，并且通常会消除多个高度保留的半胱氨酸残基。所有预测的突变蛋白都将被截短，从而失去 GPI 和 HS 结合位点，这对于 GPC6 的假定功能至关重要。坎波斯-泽维尔等人（2009）假设患者的 GPC6 突变消除了生长板中 HSPG 的功能，并导致生长因子信号传导和形态发生素梯度改变，导致增殖软骨细胞终末分化失败和长骨生长迟缓。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 OMODYSPLASIA 1
GPC6，1-BP DEL，778C

Campos-Xavier 等人在 2 名常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）家族的患者中（2009）在 GPC6 基因的外显子 4 中发现了纯合单碱基缺失（778delC）。预计该缺失会导致密码子 260 处发生移码，从而导致提前终止密码子（Leu260PhefsTer4）。父母和未受影响的同胞是突变的杂合子。

.0002 OMODYSPLASIA 1
GPC6，66.4-KB DEL

Campos-Xavier 等人在 1 名患者和 1 名家族的 2 种受孕产物中分离常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1；258315）（2009）鉴定出涉及 GPC6 基因外显子 4 的纯合 66.4-kb 缺失。删除的边界在 IVS3 和 IVS4 内。删除的序列预测出带有提前终止密码子（Val238MetfsTer32）的帧外帧。父母对于缺失是杂合的。

.0003 OMODYSPLASIA 1
GPC6，99.3-KB DEL

Campos-Xavier 等人在患有常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）的患者中（2009）鉴定了涉及 GPC6 基因外显子 5 和 6 的纯合 99.3-kb 缺失。删除的边界在 IVS4 和 IVS6 内。删除的序列预测到框外的偏移和过早终止密码子（Asp293GlyfsTer12）。父母对于缺失是杂合的。

.0004 子宫发育不全 1
GPC6、ARG234TER

Campos-Xavier 等人在 2 名患有常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）的家庭成员中（2009）鉴定了 GPC6 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 3 中的 700C-T 转变导致 arg234-to-ter（R234X）取代，以及外显子 4 的 26.5-至 27.2-kb 重复（604404.0005），具有 IVS3 和 IVS4 内重复的边界。复制导致复制连接处出现框外产物，并且新的阅读框以提前终止密码子（Asp293GlyfsTer46）终止。

.0005 OMODYSPLASIA 1
GPC6、EX4DUP

Campos-Xavier 等人讨论了 GPC6 基因中外显子 4 的 26.5-至 27.2-kb 重复，该重复在 2 名患有常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）的受影响家庭成员中以复合杂合状态发现（2009），参见 604404.0004。

.0006 子宫发育不全 1
GPC6，89.6-KB DEL

Campos-Xavier 等人在一个分离常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）的家族中的 2 名成员中（2009）鉴定出涉及 GPC6 基因外显子 3 的纯合 89.6-kb 缺失。缺失的边界位于 IVS2 和 IVS3 内。缺失预测了框外的产物，导致过早终止密码子（Glu107GlyfsTer46）。父母和 1 名未受影响的同胞对于缺失是杂合的；另一个未受影响的同胞具有正常的外显子 3 特征，因此继承了 2 个野生型等位基因。

.0007 子宫发育不良 1
GPC6，257-KB DEL

Campos-Xavier 等人在患有常染色体隐性遗传性发育不良（OMOD1; 258315）的患者中（2009）鉴定了涉及 GPC6 基因外显子 3 的纯合 257-kb 缺失。缺失的边界位于 IVS2 和 IVS3 内。缺失预测了框外的产物，导致过早终止密码子（Glu107GlyfsTer46）。