骨质疏松症，常染色体隐性遗传 5； OPTB5

骨质疏松症，婴儿恶性 3

有证据表明常染色体隐性遗传性骨石症 5（OPTB5） 是由染色体 6q21 上编码骨石症相关跨膜蛋白 1（OSTM1；607649） 的基因纯合突变引起的。

有关常染色体隐性遗传性骨硬化症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 OPTB1（259700）。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性骨石症-5 是婴儿恶性骨石症的一种形式，其特征是破骨细胞功能缺陷，导致骨吸收减少和全身性骨硬化。吸收缺陷导致致密硬化的脆弱骨骼的发展以及骨髓空间和颅孔的逐渐闭塞。骨髓闭塞与髓外造血和肝脾肿大有关，并导致贫血和血小板减少，而神经卡压则导致进行性失明和听力丧失。其他主要表现包括发育迟缓、病理性骨折和感染率增加。大多数受影响的儿童在生命的最初几年死于严重的骨髓衰竭和严重的感染（Quarello 等，2004）。

▼ 临床特征

埃尔·哈森等人（1986） 报道了两个连续的后代（一男一女）出现严重骨石症并伴有子宫内骨折，这两个后代都是摩洛哥人的表亲。他们认为这是一个独特的实体，因为破骨细胞显着减少（在严重的隐性骨石症中破骨细胞通常增加）并且临床表达很早就发生。妊娠 18 周时检测到脑积水和骨骼高密度，24 周时检测到骨折。雌性死产，雄性妊娠在第 25 周时终止。大脑中描述了严重的组织学变化。

阿比农等人（1999） 报道了 5 名婴儿石骨症患者，他们的影像学表现显示全身性骨硬化、贫血、肝脾肿大和肾小管功能正常。骨髓检查显示 3 名患者出现典型的破骨细胞过度增殖，但 2 名患者（患者 4 和 5）几乎不存在破骨细胞。此外，患者4有严重的视力障碍，伴有视神经萎缩、视网膜色素改变异常、视觉诱发反应缺失、肌张力过高、小头畸形和明显的脑萎缩。阿比农等人（1999） 指出，该患者没有尝试骨髓移植（BMT），因为 BMT 不会影响严重骨硬化症中神经退行性疾病的进展过程。

夸雷洛等人（2004） 提供了 Chalhoub 等人先前研究的意大利男婴的表型描述（2003）（见下文），在 9 日龄时出现严重的骨硬化症，包括明显的肝脾肿大、血细胞减少和进行性肝功能衰竭。骨骼X光片显示骨密度普遍增加，皮质髓质分化丧失，骨髓细胞减少。婴儿在31天后因多器官衰竭死亡；死后骨组织病理学显示缺乏再吸收活性，破骨细胞数量略有减少并拉长，并定位于毛细血管周围。

临床变异性

马哈茂德·阿德尔等人（2013） 报道了一名 9 个月大的阿拉伯男孩，其父母是表亲，患有石骨症、颅缝早闭和 I 型 Chiari 畸形三联征。从出生第二周起就观察到烦躁不安，并在 2013 年进行了头部 CT 检查。 3个月大时出现脑萎缩。尽管先证者最初能够固定和跟随，但他在 3 个月大时表现出眼球游动，8 个月时的视觉诱发电位与双侧视神经萎缩一致。 9 个月大时的临床评估显示小头畸形和前囟闭合以及冠状缝和矢状缝的隆起。他双侧眼球突出，瞳孔散大，对光反应迟钝；其他脑神经似乎完好无损。他四肢轻度肌张力增高，轴性肌张力低下。脑CT显示脑室扩张，颅骨增厚，冠状缝和矢状缝融合，骨骼检查显示骨密度普遍增加，髓质间隙硬化。放置脑室腹腔分流术后的 MRI 显示脑室减压并存在 Chiari I 畸形。术后出现左下运动神经元面神经麻痹的体征，岩骨重复CT显示骨质疏松，伴有“瘦”的症状。两侧面神经管的乳突部分。

▼ 分子遗传学

自发的“灰色致命”（gl） 突变导致毛色缺陷和最严重的常染色体隐性遗传性骨硬化症的发生。 Chalhoub 等人使用定位克隆方法（2003） 克隆了 小鼠 gl 基因及其人类同源物 OSTM1（607649）。他们分析了 19 名常染色体隐性骨石症患者的 OSTM1 基因，这些患者的 TCIRG1（604592） 和 CLCN7（602727） 基因突变呈阴性，并在一名意大利裔患者中发现了剪接位点突变（607649.0001）。无症状父母的突变是杂合的，而在 100 个对照染色体中未发现这种突变。小鼠研究表明，gl 蛋白功能对于破骨细胞和黑素细胞的成熟和功能绝对是必需的。

拉米雷斯等人（2004） 报道了一名 3 个月大的女孩，其父母是科威特人，患有严重的骨硬化症，伴有肝脾肿大、血小板减少和神经系统症状。她的 TCIRG1 和 CLCN7 突变呈阴性。根据患者染色体 6q21 的单倍型纯合性，作者对 OSTM1 基因进行了测序，并鉴定了 2 bp 缺失的纯合性（607649.0002）。父母的突变是杂合的，在 100 个德国对照染色体中没有发现这种突变。该患者的一位哥哥患有石骨症，在 BMT 失败后于 6 个月大时去世。

潘格拉齐奥等人（2006） 分析了 160 名临床诊断为严重骨硬化症患者的 OSTM1 基因，这些患者的 TCIRG1 和 CLCN7 基因突变呈阴性。他们在一名科威特男孩（Abinun 等人，1999 年的第 4 号患者）和一名无关的科威特女孩中鉴定了先前报道的 2 bp 缺失（607649.0002） 的纯合性，并在一名黎巴嫩男孩中发现了无义突变（C12X; 607649.0003） 的纯合性。男生。

Mahmoud Adel 等人在一名患有骨石症、颅缝早闭和 I 型 Chiari 畸形的 9 个月大阿拉伯男孩中，CLCN7 和 TCIRG1 基因突变呈阴性（2013） 分析了 OSTM1 基因并鉴定了 2 个突变的纯合性：V122D 错义突变和导致同义突变（G36G） 的 c.108C-T 转换。先证者的第一代表亲父母对于这两种突变都是杂合的。作者指出，由于 V122 不是高度保守的残基，V122D 可能代表中性变体；他们还认为 c.108C-T 变体可能会创建一个新的供体剪接位点（GT），但没有报道功能分析。

▼ 动物模型

Brown 和 Dent（1971） 回顾了发病机制理论并描述了老鼠和兔子的可能模型。小鼠中的灰色致死突变似乎是一种甲状腺降钙素过多性疾病，与该突变的相似之处激发了人们对这种激素在骨硬化症和其他骨硬化症中的异常现象的研究。然而，Walker（1973） 提出的证据表明，灰致死小鼠和小眼小鼠的骨硬化症主要与降钙素或甲状旁腺激素过量产生无关。与正常同窝动物的暂时共生导致了永久治愈。他认为该程序导致从正常小鼠的血液中募集了具有能力的溶骨细胞的祖细胞。