布鲁里溃疡，易感性

溃疡分枝杆菌，易感性

有证据表明对布鲁里溃疡的易感性与染色体 2q35 上 NRAMP1 基因（SLC11A1；600266）的变异相关。

▼ 说明

布鲁里溃疡是由溃疡分枝杆菌感染引起的一种流行于许多热带和亚热带地区的传染病。它是全世界人类第三常见的分枝杆菌疾病，仅次于结核病（607948）和麻风病（246300）。病变最常见于身体的暴露部位，尤其是四肢。布鲁里溃疡得名于东非乌干达坎帕拉北部的一个县，该县于 20 世纪 50 年代末在尼罗河附近的沼泽和河流地区附近的数百人中发现了这种疾病（Clancey 等，1961；Barker），1971）。医学文献首次在 1948 年澳大利亚患者的报告中描述了这种疾病（MacCallum 等，1948）。拉丁美洲和亚洲热带地区也有患者报告（Stienstra 等，2006 年；van der Werf 等，2005 年）。

▼ 临床特征

布鲁里溃疡的溃疡前期包括结节、斑块或水肿。溃疡性病变破坏了由独特的分枝杆菌毒素分枝杆菌内酯分泌引起的边缘，这种毒素会破坏脂肪细胞。随后，发生肉芽肿性愈合反应，可能导致严重且永久性的功能限制（Stienstra 等，2006）。有关评论，请参阅 van der Werf 等人（2005）。

▼ 发病机制

溃疡分枝杆菌产生分枝内酯，这是一种大环内酯毒素，对于细菌毒力和以缺乏炎症为特征的坏死性皮肤溃疡至关重要。 Guenin-Mace 等人使用多种技术（2013）表明，mycolactone 以剂量依赖性方式选择性且显着地与 WASP（300392）和 NWASP（605056）的 GTPase 结合域结合。 Mycolactone 孤立于 CDC42 诱导 NWASP 介导的肌动蛋白聚合的刺激（116952）。 Mycolactone 还在贴壁依赖性和非依赖性细胞系中促进 NWASP 的 ARP2/3（参见 604221）的核周募集和激活。共聚焦显微镜表明，与钙粘蛋白膜定位受损相关的粘附缺陷（参见 CDH1；192090）是由 mycolactone 诱导的 NWASP 激活造成的。伤口愈合试验表明，暴露于分枝菌内酯的细胞的方向性受损。将分枝菌内酯注射到老鼠耳朵中，导致外部颗粒层和透明层逐渐变薄，表皮宽度减小，与棘层中 E-钙粘蛋白-粘附接触的显着损失有关。联合使用 NWASP 抑制剂维斯科他汀可抑制表皮变薄。格宁-梅斯等人（2013）提出，调节分枝菌内酯诱导的 NWASP 激活可能会抵消该毒素在治疗布鲁里溃疡时的溃疡作用。

马里昂等人（2014）指出，尽管溃疡分枝杆菌引起的皮肤损伤很严重，但并不伴有疼痛。他们用溃疡分枝杆菌感染老鼠的足垫，或者给它们注射细菌产生的分枝菌内酯毒素，结果发现，根据疼痛感受甩尾试验的适应性评估，由此产生的发红和水肿是无痛的。组织学分析表明，无痛并非如之前认为的那样是由于神经变性，而是由分枝菌内酯毒素引起。膜片钳分析表明，分枝菌内酯诱导神经元超极化，涉及钾通过 Traak 流出（KCNK4；605720）。小干扰 RNA 靶向 8,000 个基因表明 At2r（AGTR2；300034）是一种伤害感受途径受体，可以解释分枝菌内酯的镇痛作用。 At2r 缺失小鼠的神经元不会通过环氧合酶途径响应分枝杆菌内酯而超极化，并且 At2r 缺失小鼠的足垫在注射分枝杆菌内酯后表现出未改变的疼痛敏感性。 RT-PCR分析显示，溃疡分枝杆菌感染后小鼠足垫中At2r的表达并未上调。结合测定表明，mycolactone 抑制激动剂与人 AT2R 的结合。尽管分枝菌内酯也与人 AT1R（AGTR1; 106165）结合，但它不会通过 AT1R 在人细胞和小鼠神经元中诱导超极化。马里昂等人（2014）得出结论，AT2R 在溃疡分枝杆菌感染后分枝菌内酯诱导的感觉减退的信号级联中发挥着关键作用。

通过竞争性结合分析，Baron 等人（2016）表明，mycolactone 与 SEC61A（SEC61A1; 609213）紧密结合，解离速度较慢。对胚胎肾细胞中表达的 SEC61A 突变体的筛选表明，arg66 或 ser82 的突变赋予对细胞毒性的抗性以及 mycolactone 介导的蛋白质分泌和易位阻断。这些突变位于 SEC61A 的腔塞附近。蛋白质组分析和体外荧光实验表明，广泛的蛋白质，特别是分泌蛋白（例如，IFNG；147570）和单次通过的 I/II 型膜蛋白（例如，TNF；191160），以及 ER 驻留蛋白质 BIP（HSPA5；138120）受到 SEC61A 分枝菌内酯抑制的影响。 Mycolactone 对野生型（而非突变型）Sec61 活性的抑制可阻止小鼠 T 细胞产生 Ifng，并阻止小鼠巨噬细胞中通过 Ifngr（107470）对 Ifng 的反应。 Mycolactone 还影响小鼠中 Sec61 依赖性 Cd62l（153240）表达和 Cd62l 依赖性淋巴细胞归巢。巴伦等人（2016）得出的结论是，分枝菌内酯抑制 SEC61 可以阻止针对细胞内病原体的先天性和适应性免疫反应的关键介质的产生。

▼ 临床管理

尽管抗生素疗法可能对布鲁里溃疡有一定的成功，但手术仍然是主要的治疗方法。如果及早治疗，可以避免截肢或疤痕以及永久性功能限制。有关评论，请参阅 van der Werf 等人（2005）。

▼ 分子遗传学

斯蒂恩斯特拉等人（2006）假设许多接触溃疡分枝杆菌的人从未患上布鲁里溃疡病。由于 NRAMP1 的多态性与结核病和麻风病均相关，因此他们对加纳的 182 名布鲁里溃疡患者和 191 名健康邻里匹配对照者进行了 3 种 NRAMP1 多态性的横断面分析。外显子 15 中的 G 至 A SNP 存在统计学显着关联，导致非保守性 asp543 至 asn 取代（D543N；600266.0002）。在冈比亚的结核病患者中也发现了与 D543N 的类似关联（Bellamy 等，1998）。没有加纳人的该 SNP 的 A 等位基因是纯合的。斯蒂恩斯特拉等人（2006）确定 D543N 的人群归因风险为 13%，他们提出其他基因可能与布鲁里溃疡易感性有关。