严重联合免疫缺陷，X染色体连锁； SCIDX1

严重联合免疫缺陷、X染色体连锁、T细胞阴性、B细胞阳性、NK细胞阴性
SCIDX； XSCID
SCID，X染色体连锁
免疫缺陷4； IMD4

T-、B+、NK- X染色体连锁严重联合免疫缺陷（SCID）是由编码白细胞介素 2 受体（IL2RG; 308380）的 γ 子单元的基因突变引起的）。另请参见 X染色体连锁联合免疫缺陷（312863），这是一种不太严重的疾病形式，也是由 IL2RG 基因突变引起的。

T-、B+、NK- SCID（600802）的常染色体隐性遗传形式是由染色体 19p13 上的 JAK3 基因（600173）突变引起的。有关常染色体隐性 SCID 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 601457。

▼ 临床特征

严重联合免疫缺陷与布鲁顿型（300755）无丙种球蛋白血症不同，其额外存在淋巴细胞减少症（“淋巴细胞增多症”）、死亡年龄较早、易受病毒和真菌以及细菌感染、缺乏迟发型超敏反应、胸腺萎缩以及丙种球蛋白给药缺乏益处。严重联合免疫缺陷，最初称为“瑞士型无丙种球蛋白血症”。为了将其与布鲁顿无丙种球蛋白血症区分开来，由 Hitzig 和 Willi（1961）在瑞士首次描述。这些病例显示常染色体隐性遗传（参见 601457）。

罗森等人（1966）报道了 3 个以 X染色体连锁隐性模式遗传的 SCID 家族：所有患者均为男性，其中 1 个家族的 5 个同胞中有 9 名受影响的男性，跨越 3 代，通过女性相连。 Gitlin 和 Craig（1963）报道了 15 名患有低丙种球蛋白血症的男孩，并指出根据临床病程将他们分为两组，大小几乎相等。第一组在生命早期（通常在 3 个月大之前）出现感染，随后出现淋巴细胞减少和持续性肺炎、念珠菌病和频繁的皮疹。即使对于接受丙种球蛋白治疗的儿童，这种疾病在婴儿期都是致命的。尸检显示胸腺异常小并伴有胸腺发育不全。第二组患者的感染发生时间稍晚，通常在 6 至 18 个月大之间。感染是间歇性的而不是持续性的，丙种球蛋白在临床上是有用的。这些患者没有淋巴细胞减少，在死亡的患者中，尽管淋巴结缺乏生发滤泡和浆细胞，但未发现胸腺变小。每组中约有一半患者有男性亲属严重感染的家族史。现在已知第一组患有X染色体连锁严重联合免疫缺陷，第二组X染色体连锁患有布鲁顿无丙种球蛋白血症。

Miller 和 Schieken（1967）提出，一种形式的“胸腺发育不良”可能是由“胸腺发育不良”引起的。是X染色体连锁。胸腺发育不良可见于 SCID（Nezelof，1992）。 Dooren 等人发表了一份令人印象深刻的谱系，其中 3 代中有 6 名受影响的雄性（1968），他根据人类免疫缺陷疾病研讨会（佛罗里达州迈尔斯堡萨尼贝尔岛，1967 年 2 月 1-5 日）的建议，将这种情况称为“胸腺上皮发育不全”。 39；在同一个研讨会上，罗森等人（1968）指出，X染色体连锁SCID的淋巴细胞减少程度比常染色体隐性遗传SCID要轻。

扬特等人（1978）研究了一名患有 X染色体连锁 SCID 的儿童。腺苷脱氨酶（ADA；608958）和核苷磷酸化酶（PNP；164050）水平正常。该患者实际上缺乏能够与绵羊红细胞形成玫瑰花结的淋巴细胞，缺乏反应性皮肤测试，并且缺乏对有丝分裂原、抗原或同种异体细胞的体外反应。尽管 B 淋巴细胞过多，但他仍患有严重的体液免疫缺陷。作者认为，B 细胞无法终末分化为能够合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞。他们研究的患者的一名兄弟在 10 个月大时死于卡氏肺孢子虫肺炎并发播散性流感感染（香港株）。尸检显示胸腺发育不全，没有上皮细胞，淋巴结和肠固有层缺乏生发中心。

Conley 等人在 2 名患有 SCID 和胸腺发育不全的无关男性中进行了研究（1984）发现 T 细胞表现出典型的 XX 女性核型，可能是母体起源，而 B 细胞则具有 XY 男性核型。作者认为存在母体淋巴移植，并且这些患者的 SCID 是移植物抗宿主病（GVHD；参见 614395）的结果。由于这可能只影响男性，因此家庭中的重复将模拟 X染色体连锁隐性遗传。

凯勒梅尔等人（2006）报道了一名经遗传分析证实患有 X染色体连锁 SCID 的男婴。详细的细胞研究显示患者外周血中存在 46,XX CD4+ T 细胞子集，表明嵌合淋巴细胞群可能源自经胎盘的母体 T 淋巴细胞。由于识别这些母体细胞，患者表现出轻度至中度复发性湿疹，与自发性移植物抗宿主病一致，并计划进行骨髓移植。凯勒梅尔等人（2006）指出，尽管 40% 的 SCID 患者体内存在经胎盘获得的母体 T 淋巴细胞，但未经治疗的病例仍可能致命。

斯佩克曼等人（2008）报道了一名男孩在 5 岁时通过分子分析诊断出患有相对轻微的 X染色体连锁 SCID（308380.0013）。主要临床症状为反复发作的支气管炎。免疫学研究显示循环 T 细胞和 NK 细胞减少，B 细胞数量正常。外周血细胞的遗传分析显示出双重信号，T细胞中存在野生型IL2RG基因，B细胞、NK细胞和粒细胞中存在突变型IL2RG基因。他未受影响的母亲是该突变的携带者。这些发现与患者体内常见 T 细胞前体突变的逆转一致。体外功能分析显示，尽管 T 细胞水平较低且 B 细胞抗体反应受损，但 T 细胞功能正常。 Stephan 等人报道了一位类似的 T 细胞祖细胞突变逆转的患者（1996）（参见 308380.0010）。然而，斯佩克曼等人（2008）指出 Stephan 等人报告的患者（1996）最终表现出病情恶化，并在将近 7 岁时需要进行骨髓干细胞移植。研究结果表明，突变逆转患者仍需要密切的免疫监测。

▼ 其他特点

X 失活

通过检查甲基化的差异模式（Vogelstein 等人，1987），Goodship 等人（1988）显示 2 个专性 XSCID 携带者的 T 细胞中非随机 X 染色体失活。该方法用于区分该疾病的常染色体隐性遗传和 X染色体连锁形式，并证明散发病例母亲的携带者状态。

康利等人（1988）分析了来自 9 个专性 XSCID 携带者的 B 细胞中 X 染色体失活的模式。作者利用体细胞杂交来区分活跃和非活跃的 X 染色体，发现所有专性携带者都优先使用 B 细胞中的非突变 X 染色体。少量含有突变体 X 的 B 细胞杂交体源自未成熟的 B 细胞亚群。结果表明 XSCID 基因产物是 B 细胞成熟所必需的。

帕克等人（1986, 1987）表明，基于 X 失活模式的分析，可以检测到 X 染色体连锁 SCID 的携带者。在非携带者女性的对照组中，Puck 等人（1992）发现了广泛的 X 失活比率； 20% 至 86% 的 T 细胞具有父系 X 染色体活性，表明随机 X 失活。最大似然分析表明，成熟的人类 T 细胞源自仅包含约 10 个随机灭活干细胞的池。 XSCID 携带者中的 X 失活明显偏斜，有利于非突变染色体。作者开发了一种最大似然优势比测试，可以预测 XSCID 谱系中的携带者状态。

康利等人（1990）研究了 16 名儿子患有散发性 SCID 的妇女的 T 细胞中 X 染色体失活模式。通过对选择性保留活性人类 X 染色体的人类/仓鼠杂交体进行分析，并使用 X 染色体连锁 RFLP（其中该女性为杂合子），他们显示出在 T 细胞杂交体中仅使用单个非突变 X 作为活性 X从 16 名女性中的 7 名中提取数据，确定她们是这种疾病的携带者。对其他家族成员的研究证实了失活 X 的突变性质，并显示了其中 3 个家族中新突变的来源。 21 名 X染色体连锁 SCID 患者中最一致的发现是 B 细胞比例升高。

通过对 X 染色体失活模式的研究，Goodship 等人（1991）证明该突变在B淋巴细胞、粒细胞以及T淋巴细胞中表达。他们得出的结论是，这种疾病并不存在于 T 淋巴细胞分化基因中，而是存在于代谢途径中，如 ADA 缺陷（102700）和 PNP 缺陷（613179）。

德圣巴西尔等人（1992）报道了一个法国家庭的 2 个兄弟姐妹中有 6 人患有严重感染。这名产妇是一名 5 岁男孩，患有严重且进行性的 T 细胞和 B 细胞功能性免疫缺陷。母亲和 1 个姐妹表现出 T 细胞和部分 B 细胞非随机 X 染色体失活，但多形核白细胞没有失活，这种模式与 X 染色体连锁 SCID 携带者中观察到的模式相似。 RFLP 研究鉴定出与异常基因座分离的单倍型，该基因座可能位于 X 染色体长臂的近端部分。作者认为，这种疾病可能代表一种新的 X染色体连锁免疫缺陷或一种“减弱的表型”。 X染色体连锁SCID。

亨德里克斯等人（1992）提出了两种不同的 XSCID 缺陷的可能性。他们确定了 14 名女性（包括 6 名专性携带者）的 X 染色体失活模式，这些女性来自 3 个不相关的 XSCID 谱系。所有 6 个专性携带者均表现出 T 细胞中突变染色体的非随机 X 失活。 4 个专性携带者的 B 细胞中存在非随机 X 失活，而 4 个则没有，这与具有 XSCID 突变的 B 细胞表现出相对成熟劣势而不是分化绝对停滞的观察结果一致。在 1 个家系的携带者中，粒细胞的突变 X 染色体完全失活，而来自其他 2 个家系的携带者的粒细胞则显示随机的 X 染色体失活。作者得出的结论是，涉及粒细胞的 XSCID 表型代表了 XSCID 变异。

温格勒等人（1993）证明，来自 3 名杂合女性的所有 4 个研究的淋巴细胞群（NK 细胞、B 细胞、CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞）都表现出仅使用单个 X 作为活性 X，而两个 X 染色体都被使用作为中性粒细胞和单核细胞中的活性X。该研究是通过基于 2 个观察结果的 PCR 技术完成的：活性和非活性 X 染色体在甲基化方面存在差异，并且整个基因组中存在由 2 至 5 个核苷酸序列组成的高度多态性位点，这些序列以变量重复次数。

▼ 临床管理

在发现 HLA 系统后不久（Amos 和 Bach，1968），Gatti 等人（1968）通过移植来自其 HLA 相同姐妹的骨髓，恢复了患有 SCID 的婴儿的免疫功能。然而，在接下来的十年里，当移植 HLA 不匹配供体的骨髓时，致命的 GVHD 成为一个主要问题。 20 世纪 70 年代末，对大鼠和小鼠的研究表明，尽管供体和宿主之间的 MHC 抗原存在差异，但耗尽 T 细胞的同种异体骨髓或脾细胞可以使受者免受致命性辐射的伤害，而不会引起致命的 GVHD。 20 世纪 80 年代初开发的消除人类骨髓 T 细胞的技术使得任何形式的 SCID 患者通过骨髓移植恢复免疫功能成为可能。

博尔齐等人（1984）报道了一名 SCID 患者，该患者具有母体来源的外周血淋巴细胞，通过奎纳克林显带技术定义的染色体异型性进行了鉴定。这些标记物还用于监测骨髓移植后来自姐妹的淋巴细胞的成功植入。

弗莱克等人（1996）报道了通过宫内移植富含造血细胞祖细胞的父本骨髓成功治疗了患有 X染色体连锁 SCID 的胎儿。这位母亲的前一个儿子在 7 个月大时就因这种疾病去世了。对那个孩子 DNA 的研究发现了 IL2RG 基因（308380）中的剪接位点突变。

巴克利等人（1999）报道了过去 16.5 年来杜克大学医学中心连续 89 名 SCID 婴儿的造血干细胞移植结果以及 72 名幸存患者的免疫重建程度。 X染色体连锁 SCID 患者是最大的类别，有 43 名患者，其中 34 名（79%）存活。巴克利等人治疗的其他患者（1999）包括 6 例 JAK3 缺乏症（600802）、2 例白细胞介素 7 受体 α 缺乏症（IL7R; 608971）和 13 例腺苷脱氨酶缺乏症（102700）。其中 21 名患者患有原因不明的常染色体隐性 SCID。在最新评估时，巴克利等人（1999）发现 72 名幸存者中除了 4 人外，其余所有人都具有正常的 T 细胞功能，并且他们血液中的所有 T 细胞均来自捐赠者；然而，许多半相合骨髓受体的 B 细胞功能仍然异常。 72 名儿童中有 45 名正在接受静脉注射免疫球蛋白。该研究的一个惊人发现是，接受骨髓移植时年龄小于 3.5 个月的患者中，除了 1 名外，其余所有患者均存活下来。结果强调了早期诊断该疾病的必要性，应将其视为儿科急症。虽然 T 细胞的缺乏可以防止 GVHD，但轻度 GVHD 最常发生在妊娠期间检测到母体 T 细胞植入的患者中。这一发现强烈表明，大多数短暂的移植物抗宿主反应实际上是移植物抗移植物反应：移植物中的 T 细胞与母体 T 细胞。

Rosen（2002）报告称，1968 年，患有 X 染色体连锁 SCID 的男婴成功接受了 HLA 一致姐妹的骨髓移植（Gatti et al., 1968），34 年后健康状况良好。

汀等人（1999）表明，来自发根的 DNA 对于接受骨髓移植且没有储存移植前血液的儿童的 X染色体连锁 SCID 的诊断特别有用。他们对 13 名接受过骨髓移植的无亲缘关系的男孩进行了突变分析。五个男孩有一位受影响的男性亲戚。 11例发现突变，其中6例为散发，1个家系发现母体嵌合。 6名散发病例中的3名母亲被确定为携带者。

基因治疗

经过临床前研究，Cavazzano-Calvo 等人（2000）基于使用含有缺陷的 γ-c Moloney 逆转录病毒衍生载体的 cDNA 和 CD34+ 造血干细胞的离体感染，启动了 X染色体连锁 SCID 的基因治疗试验。经过 10 个月的随访，在 2 名患者中检测到表达 γ-c 转基因（IL2RG）的 T 细胞和 NK 细胞。 T、B 和 NK 细胞计数和功能（包括抗原特异性反应）与年龄匹配的对照组相当。那

Cavazzano-Calvo（2002）指出 SCID 的基因治疗仅适用于无法获得令人满意的 HLA 匹配的患者。如果 HLA 匹配，骨髓移植是首选治疗方法。在受影响的儿子体内缺乏 T 细胞的情况下，来自母亲的 T 细胞可能会在受影响的儿子体内持续存在，从而导致皮炎和肠炎等图形与宿主的表现。对携带 γ-c 转基因的患者细胞进行基因治疗后，母体 T 细胞（以 XX 染色体为标志）呈倒数排列下降，而具有 XY 性别染色体构成的 T 细胞则增加。

哈辛-贝-阿比纳等人（2002）报道了用自体 CD34+ 骨髓细胞成功治疗了 5 名 SCIDX 患者，这些细胞是用携带 IL2RG 基因的有缺陷的逆转录病毒载体在体内转导的（308380）。在基因转移后长达 2.5 年的时间内，对转基因的整合和表达以及淋巴细胞亚群的发育及其功能进行了连续分析。该手术没有产生任何不良反应。 4个月内，5名患者中有4人的血液中出现了转导的T细胞和天然致命物细胞。治疗后 2 年内，T 细胞的数量和表型、T 细胞受体库以及免疫后 T 细胞对几种抗原的体外增殖反应几乎正常。胸腺生成是通过幼稚 T 细胞和 T 细胞抗原受体附加体的存在以及正常大小的胸腺的发育来记录的。转导的 B 细胞频率较低，但免疫后血清免疫球蛋白水平和抗体产生足以避免静脉注射免疫球蛋白的需要。免疫缺陷的纠正消除了已形成的感染，使患者能够过上正常的生活。

哈辛-贝-阿比纳等人（2003）指出，他们早期研究的结果（Hacein-Bey-Abina 等，2002）已在另外 4 名具有典型 X 染色体连锁 SCID 的患者中得到证实，这些患者接受了相同的离体、逆转录病毒介导的基因转移治疗。 IL2RG基因进入CD34+细胞。在前 4 名成功治疗的患者中，有 3 名患者在基因治疗后长达 3.6 年仍表现良好，而第四名患者则出现了严重的不良事件。基因治疗后30个月的例行检查中，患者发现原病毒整合到LMO2基因座（180385）内11p上的1个位点，此前曾报道这是由带有α的T细胞引起的急性淋巴细胞白血病的基础/β 受体，通常具有染色体易位 t（11;14）。基因治疗后 30 至 34 个月，患者的淋巴细胞计数升至每立方毫米 300,000 个，并出现肝脾肿大。截至报告时，化疗方案的反应令人满意。

Marshall（2002, 2003）报告了两名接受基因治疗的儿童患上白血病。哈辛-贝-阿比纳等人（2003）证明，在逆转录病毒介导的基因转移至自体 CD34+ 细胞后发展为 T 细胞白血病的 2 名患者中，逆转录病毒载体整合在 LMO2 原癌基因启动子附近，导致 LMO2 的异常转录和表达。哈辛-贝-阿比纳等人（2003）推测 SCIDX1 相关特征可能导致接受基因治疗的患者中白血病样综合征的发生率出人意料地高。他们推测，由于分化受阻，SCIDX1 骨髓中的 CD34+ 细胞中的 T 淋巴细胞前体细胞比正常对照的骨髓中更多，因此一旦进行 γ-c 转基因，就会增加面临载体整合和进一步增殖风险的细胞数量。被表达。

通过搜索包含 3,000 多个从逆转录病毒诱导的造血肿瘤中克隆的逆转录病毒整合点位家族序列的数据库，Dave 等人（2004）鉴定了 2 种在 Lmo2 处发生整合的白血病和 2 种在 Il2rg 处发生整合的白血病（308380）。其中一种白血病在两个位点均包含整合。这些整合是克隆性的，表明它们是在白血病形成的早期获得的。作者指出，随机发现 Lmo2 和 Il2rg 克隆整合的白血病的概率非常小，这为 LMO2 和 IL2RG 之间的合作提供了遗传证据。白血病 98-031 具有 T 细胞表型和 Lmo2 表达上调，这一发现与 SCIDX1 患者白血病中观察到的结果一致。戴夫等人（2004）表明该结果为基因治疗试验中白血病的高发生率提供了遗传学解释。在移植患者中，IL2RG 由普遍存在的莫洛尼病毒长末端重复序列表达。尽管这被认为是安全的，但戴夫等人（2004）得出结论，逆转录病毒表达的 IL2RG 可能由于对受感染细胞的生长或分化有一些微妙的影响而具有致癌性。戴夫等人（2004）进一步得出结论，他们的结果对未来的基因治疗试验来说是个好兆头，因为在大多数试验中，移植的基因不太可能致癌，并且插入突变的发生率也很低。

尽管基因治疗已被证明对患有典型 SCIDX1 的婴儿非常有效，但对于既往同种异体移植失败的患者和晚年病情减轻的患者，最佳治疗策略尚不清楚。思拉舍等人（2005）报道了 2 名此类患者的基因治疗失败，尽管基因有效转移至骨髓 CD34+ 细胞，这表明疗效存在内在的宿主依赖性限制。作者认为正常胸腺生成的启动可能具有时间依赖性，并建议应尽早考虑对此类患者进行基因治疗。

人类细胞中同源重组的低频率阻碍了人类基因组的永久修饰。乌尔诺夫等人（2005）报道了使用 2 个基本生物过程的通用解决方案：C2H2-锌指蛋白的 DNA 识别和 DNA 双链断裂的同源定向修复。设计用于识别独特染色体位点的锌指蛋白可以与核酸酶结构域融合，由此产生的锌指核酸酶诱导的双链断裂可以通过刺激染色体和染色体外DNA供体之间的同源重组来产生特定的序列改变。乌尔诺夫等人（2005）表明针对 IL2RG 基因中的 X染色体连锁 SCID 突变设计的锌指核酸酶在未经选择的情况下产生了超过 18% 的基因修饰人类细胞。值得注意的是，大约 7% 的细胞在两个 X 染色体上都获得了所需的遗传修饰，细胞基因型准确地反映在 mRNA 和蛋白质水平上。乌尔诺夫等人（2005）在人类 T 细胞中观察到相对较高的频率，提高了基于锌指核酸酶治疗疾病的策略的可能性。

哈辛-贝-阿比纳等人（2010）报告了对 9 名 SCID 患者进行 9 年随访的结果，这些患者接受逆转录病毒介导的 IL2RG 基因转移至自体 CD34+ 细胞。 9 名患者中的 8 名最初成功纠正了免疫功能障碍，但 4 名患者发展为 T 细胞急性淋巴细胞白血病，导致 1 名患者死亡。转导的 T 细胞在基因治疗后可检测长达 10.7 年。 7名患者，其中3名患有白血病，有持续的免疫反应； 3.需要免疫球蛋白替代治疗。长期随访中未检测到转导的 B 细胞。

▼ 测绘

德圣巴西尔等人（1987）通过 RFLP 连锁分析将 X 染色体连锁 SCID 位点对应到 Xq11-q13。没有观察到标记 DXS159 发生重组。根据 Mensink 和 Schuurman（1987）的说法，J. L. Mandel 在 6 个谱系中发现 Xq12-q13 与 DXS159 标记有密切的连锁关系。他们还认为，由于存在免疫异质性，可能存在多个 X染色体连锁 SCID 位点。

帕克等人（1988）发现与 Xq12-q21.3 中的基因座有联系，但得出的结论是，确切的定位仍然不确定，并且可能存在异质性。帕克等人（1989）使用 T 细胞 X 失活的随机模式对 6 个亲属进行连锁分析，以排除高危女性的携带状态。他们的研究结果与 Xq 间质缺失分析相结合，将基因座分配给 Xq13.1-q21.1，并定义了用于产前诊断和携带者检测的侧翼标记。斯米德等人（1989）发现 SCID、PGK1（311800）和 DXS72 之间没有重组。已知 DXS72 位于 SCID 远端，因为具有正常免疫力的男性已被描述具有涉及 DXS72 的 Xq21 间质缺失。 DXS159 和 DXS3 似乎是 SCID 的侧翼标记。古德希普等人（1989）证明 IMD4 和 DXS159、PGK1 或 DXS72 之间没有重组；与 PGK1 连锁的最大对数得分为 5.03。

▼ 分子遗传学

在 3 名不相关的 X 染色体连锁 SCID 患者中，Noguchi 等人（1993）鉴定了 IL2RG 基因中的 3 个不同突变（308380.0001-308380.0003）。

▼ 群体遗传学

X染色体连锁 SCID 是最常见的 SCID 形式，估计占所有 SCID 病例的 46%（Buckley，2004）至 70%（Stephan 等，1993；Fischer 等，1997）。

Buckley 等人在一项针对 108 名 SCID 患者的研究中（1997）发现 IL2RG 缺陷和 JAK3 缺陷分别占病例的约 42% 和约 6%。

▼ 命名法

X染色体连锁 SCID 早期被称为“瑞士型无丙种球蛋白血症”。或胸腺上皮发育不全（Nezelof，1992）。

Leonard（1993）建议将 IL2R 的共同 γ 链命名为 γ-c，将 X染色体连锁 SCID 命名为 γ-c 缺陷 XSCID。 X染色体连锁严重联合免疫缺陷俗称“泡泡男孩病”。因为这是一名长期居住在休斯敦隔离病房的患者的异常情况。

参见 Leonard 等人的评论（1994）。

▼ 动物模型

通过体细胞杂交分析和甲基化差异，Deschenes 等人（1994）证明携带 X 染色体连锁 SCID 的雌性狗与人类携带者具有相同的淋巴细胞限制倾斜 X 染色体失活模式。在犬 XSCID 中，Henthorn 等人（1994）证明了 IL2RG 基因第一个外显子中的 4 bp 缺失，导致产生无功能的蛋白质。

除了常见 IL2RG 基因突变引起的 XSCID 之外，IL7R 基因（146661）突变的患者也会出现 T 细胞缺陷的常染色体形式 SCID（608971）。 IL7（146660）对于小鼠 B 细胞发育至关重要，但对于人类则不然。尾崎等人（2002）通过敲除 Il4（147780）和 Il21r（605383）的基因，开发了一个具有类似于人类 XSCID 表型的小鼠模型。仅缺乏 Il21r 基因的小鼠具有正常的 B 细胞和 T 细胞表型和功能，但 IgG1 和 IgG2b 较低以及血清 IgE 水平较高。用各种抗原和弓形虫免疫后，IgG1抗体以及抗原特异性IgG2b和IgG3抗体的正常增加显着低于野生型小鼠，并且抗原特异性IgE出现不典型的显着增加回应。相比之下，同时缺乏 Il4 和 Il21r 的小鼠表现出较低水平的 IgG 和 IgA，但不表现出 IgM，类似于患有 XSCID 的人类。免疫后，这些双敲除小鼠没有上调IgE，表明这种现象是Il4依赖性的，也没有上调IgG亚类。双基因敲除小鼠的生发中心紊乱，但仅缺乏 Il4 或 Il21r 的小鼠则不然。尾崎等人（2002）提出 IL4 和 IL21（605384）的信号传导缺陷可能解释 XSCID 中的 B 细胞缺陷。

为了调查接受 IL2RG 基因治疗的 XSCID 患者 T 细胞淋巴瘤风险的起源，Woods 等人（2006）在 XSCID 小鼠模型中表达插入慢病毒载体的 IL2RG，并在移植后长达 1.5 年的时间内跟踪小鼠的命运。出乎意料的是，这些小鼠中有 15 只（33%）患上了与总胸腺肿块相关的 T 细胞淋巴瘤。淋巴组织共享一个共同的淋巴干细胞，在个体小鼠的胸腺、骨髓和脾脏的DNA中具有明显的相似的载体整合点位家族；然而，小鼠之间没有发现共同的整合目标。伍兹等人（2006）得出结论，IL2RG 本身可能对患者具有致癌性。他们进一步警告说，任何涉及转基因的临床前实验治疗在进入临床试验之前都应包括长期随访。