孤立性生长激素缺乏症，III 型，伴有 Aγ 球蛋白血症; IGHD3

IGHD III
生长激素缺乏症伴低γ球蛋白血症，X染色体连锁
低γ球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症，X染色体连锁
Aγ 球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症，X染色体连锁
弗莱舍综合症

有证据表明，III 型孤立性生长激素缺乏症伴 aγ 球蛋白血症（IGHD3）是由 Xq22 上的 BTK 基因（300300）突变引起的。

▼ 说明

IGHD3 的特点是 aγ 球蛋白血症和 B 细胞数量显着减少、身材矮小、骨龄延迟以及对生长激素治疗反应良好（Conley 等人总结，1991）。

有关 IGHD 的一般表型信息和遗传异质性的讨论，请参阅 262400。

▼ 临床特征

Fleisher 等人（1980）描述了一个家族，其中 2 个兄弟和他们大姐姐的 2 个儿子患有低 γ 球蛋白缺乏症。复发性鼻窦肺部感染是 2 名患者的突出特征。其他特征包括身材矮小、骨龄迟缓和青春期延迟。免疫缺陷的特征是体内缺乏特异性抗体产生和体外免疫球蛋白产生受损。4 名受影响者中，有 3 人的所有免疫球蛋白同种型均明显缺乏；在图1中，尽管B细胞数量减少，但IgM和IgA水平正常。4 名患者中的 3 名缺乏循环 B 淋巴细胞，尽管这些患者体内存在扁桃体。所有 4 人的生长激素对胰岛素、精氨酸或左旋多巴的反应均不足。在两种突变体中发现了生长激素缺乏和免疫缺陷的共存：斯内尔巴格小鼠和艾姆斯矮人小鼠。确实有循环 B 淋巴细胞的患者已接受生长激素治疗。

Monafo 等人（1991）描述了一名 13 岁男孩的这种综合征。一个较早出生的无γ球蛋白血症的兄弟在6岁时去世，他的身高低于第三百分位。

Conley等人（1989，1991）研究了两个患有这种疾病的不相关家庭。中期染色体的 G 带核型和流式细胞分析未显示缺失迹象。X 失活研究表明，两个家庭中受影响男孩的母亲都表现出选择性地使用单个 X 染色体作为 B 细胞中的活跃 X 染色体，但在 T 细胞中则不然。这种模式与典型X染色体连锁aγ球蛋白血症（XLA；XLA；）专性携带者中所见的模式相同。300300）。连锁分析表明该基因最有可能的位置是DXS3和DXS94之间Xq的中间部分。该片段包含 XLA 基因。研究结果被认为与 XLA 和生长激素缺乏症的这种组合一致，该组合是由于缺失而导致的连续基因综合征或其是典型 XLA 基因的等位基因变体。

Sitz等人（1990）描述了一个家系，其中2代中有3名雄性同时患有X染色体连锁低γ球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症。家里的第一例病例是一名男孩，7岁时死于葡萄球菌败血症，尸检时身高118厘米（第25个百分点），他唯一的兄弟也患有低γ球蛋白血症，正在接受免疫球蛋白治疗。直到10岁时身高增长速度才下降。15 岁时通过左旋多巴胰岛素刺激试验发现生长激素缺乏。17 岁时，他的身高比平均值低 2 个标准差以上，并且处于性发育的坦纳第二阶段。这两个男孩的妹妹的唯一儿子被发现患有低γ球蛋白血症和部分生长激素缺乏症。

▼ 分子遗传学

Duriez et al.（1994）提出的证据表明，X染色体连锁无γ球蛋白血症和孤立性生长激素缺乏症相结合的综合征是由BTK基因突变引起的。通过对 BTK 转录本进行 RT-PCR 分析、对 cDNA 和基因组 DNA 进行测序以及体外剪接测定，对散发病例中的 BTK 基因进行了分析。他们发现了一个内含子点突变1882+5G-A（300300.0004），导致位于酪氨酸激酶结构域的外显子的跳跃。外显子跳跃事件导致移码，导致下游 14 个氨基酸过早终止密码子，并导致蛋白质羧基末端的最后 61 个残基丢失。

Conley等人（1991）先前报道的2例生长激素缺乏症和无γ球蛋白血症患者（患者14和19）中，Conley等人（1994）发现了BTK基因突变，Y375X（300300.0030）和L542P（300300.0040）。