神经病，遗传性感觉和自主神经病，VI 型; HSAN6

HSAN VI

有证据表明 VI 型遗传性感觉和自主神经病（HSAN6） 是由染色体 6p12 上 DST 基因（113810） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

VI 型遗传性感觉和自主神经病（HSAN6） 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是新生儿肌张力低下、呼吸和喂养困难、精神运动发育缺乏以及自主神经异常，包括心血管功能不稳定、角膜反射缺乏导致角膜疤痕、反射消失、皮内注射组胺后缺乏轴突耀斑反应（Edvardson 等人总结，2012）。

有关遗传性感觉和自主神经病的遗传异质性的讨论，请参阅 HSAN1（162400）。

▼ 临床特征

爱德华森等人（2012） 报道了一个德系犹太人血统的近亲大家庭，其中 3 名婴儿和 1 名胎儿患有严重的感觉和自主神经病变，伴有关节挛缩。所有患者均患有新生儿肌张力低下、喂养不良、呼吸困难以及呼吸暂停，需要人工通气。与 HSAN 一致的特征包括流泪和角膜反射缺失，随后出现角膜疤痕、菌状乳头减少、深部腱反射缺失、皮内组胺不存在轴突耀斑、反复高热、阵发性心动过缓或心动过速伴血压不稳定。其中两人皮肤出现阵发性红斑。注意到其中之一的疼痛反应减弱。手部出现屈曲收缩； 1 名髋部伸展也受到限制，2 名患有内翻足。其中两人缺乏面部表情，嘴巴一直张着。 1 名婴儿有轻度畸形特征，包括耳朵位置低、腭高拱和下巴小。 3 名患者的脑部 MRI 均正常，没有人出现癫痫发作。然而，神经系统基本上没有发育，全部在 2 岁时死亡。爱德华森等人（2012） 指出了与 HSAN3（223900） 的表型相似性。

福尔图尼奥等人（2019） 报告了 3 名成年同胞，他们是意大利血统的非近亲父母所生，患有 HSAN6。该女性先证者首次就诊时年龄为 56 ，自 26 岁时起，足部出现愈合不良的溃疡和无痛性骨折，导致持续性骨髓炎、脚趾离断和截肢以及关节畸形。她还患有自主神经紊乱和严重的疼痛不敏感。她的一个兄弟在 63 岁时首次接受评估，自 37 岁起就出现与无痛性骨折相关的双足溃疡，并伴有复发性化脓性骨关节炎、脚趾离断和截肢以及关节畸形。他还患有自主神经紊乱、感音神经性听力损失、瞳孔异常、尿失禁和严重疼痛不敏感。另一位兄弟在 70 岁时接受检查，发现双足远端溃疡，自幼就患有无痛性骨折，导致脓毒性骨关节炎复发、脚趾截肢和关节畸形。所有 3 名患者均被诊断患有 2 型糖尿病。

曼加内利等人（2017） 确定了 3 名患有 HSAN-VI 的成年兄弟，他们的父母都是健康的非近亲意大利父母。兄弟俩在婴儿期就出现了疼痛敏感性严重受损的症状，导致远端溃疡愈合不良、手指或脚趾截肢以及关节畸形。发育正常。对疼痛、触觉和振动的感觉减弱，深部腱反射消失。这些患者还存在自主神经紊乱，包括所有 3 名患者出汗减少且耐热不耐受，2 名患者瞳孔对光反射缺失，所有 3 名患者患有慢性腹泻，1 名患者存在勃起功能障碍。神经传导研究显示严重的轴突感觉神经病变。皮肤活检发现缺乏感觉和自主神经纤维。

▼ 遗传

Edvardson 等人报道的遗传性感觉和自主神经病在亲属中的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人通过对患有遗传性感觉和自主神经病 VI 型（HSAN6） 的德系犹太人家族进行纯合性作图，然后进行全外显子组测序（2012） 鉴定了 DST 基因（113810.0001） 中的纯合截短突变。

Fortugno 等人在一个患有成人型 HSAN6 的意大利家庭的 3 名成员中（2019） 鉴定了 DST 基因中的新型复合杂合突变：无义突变（K4330X; 113810.0004） 和错义突变（A203E; 113810.0005），影响肌张力障碍蛋白亚型特异性 N 末端区域的高度保守残基。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者成纤维细胞的肌动蛋白细胞骨架组织存在缺陷，细胞粘附、扩散和迁移延迟，并且 A203E 突变被证明会破坏肌张力障碍蛋白与肌动蛋白的结合。受影响的人五至七十，患有足部溃疡、无痛性骨折、脚趾截肢和关节畸形。作者提出，纯合截短突变会导致具有先天性缺陷和早期致死性的严重疾病，而截短突变和错义突变的复合杂合性则部分维持肌张力障碍蛋白的表达和功能，从而导致与成人寿命相容的神经病变。

3 个成年兄弟，由健康的非近亲意大利父母所生，其中包括 HSAN-VI、Manganelli 等人（2017） 鉴定了 DST 基因（113810.0008-113810.0009） 中 2 个突变的复合杂合性，仅影响神经元亚型-a2。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的表型分离。来自患者诱导多能干细胞的神经元中 DST 蛋白水平不存在或非常低。