染色质结构域解旋酶 DNA 结合蛋白 3; CHD3

Mi2-α
锌指解旋酶； ZFH

HGNC 批准的基因符号：CHD3

细胞遗传学位置：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,884,796-7,912,755（来自 NCBI）

▼ 说明

CHD3 基因编码一种 ATP 依赖性染色质重塑蛋白，可调节染色质结构，从而调节基因表达。 CHD3 与 CHD4（603277）和 CDH5（610771）一起形成核小体重塑和组蛋白脱乙酰酶（NURD）阻遏复合物，参与基因组完整性、细胞周期进展和细胞分化。 CHD3 已被证明在小鼠大脑皮层发育过程中发挥作用（Snijders Blok 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

抗 Mi2 自身抗体与皮肌炎密切相关，在 20% 的皮肌炎患者的血清中发现。 Mi2抗原由至少8个成分组成。 Ge等人通过使用抗Mi2患者血清对人胸腺细胞和HeLa细胞cDNA表达文库进行免疫筛选（1995）分离出编码 Mi2-α 或 CHD3 的部分 cDNA。推导的部分蛋白包含 4 个潜在的锌指结构域。重组 Mi2-α 抗体与 240 kD HeLa 细胞蛋白发生反应。 Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到单个 7.5 至 8.0 kb Mi2-α 转录物。

伍德奇等人（1997）表征了 CHD3 基因。预测的 1,944 个氨基酸蛋白质与小鼠 Chd1 基因产物总体上具有 22.9% 的同一性和 34.5% 的相似性。

奥布里等人（1998）克隆了全长人类 CHD3，他们将其称为 ZFH。推导的 2,000 个氨基酸的 ZFH 蛋白的计算分子量为 226.6 kD。它包含解旋酶超家族 II 成员中保守的 7 个结构域和 4 个潜在的锌指基序。此外，ZFH 具有 N 端核定位信号、二分核靶向序列和 2 个假定的酪蛋白激酶 II（参见 115440）磷酸化位点。 Northern印迹分析检测到多个7.5至9 kb的ZFH转录本在人体组织中以不同水平表达，表明存在多种ZHF变体。

▼ 测绘

伍德奇等人（1997）通过 Genebridge 4 辐射混合作图小组的 PCR 筛选将 CHD3 基因作图到 17p13。

使用原位杂交，Aubry 等人（1998）将 CHD3 基因定位到染色体 17p13-p12。

▼ 基因功能

西利格等人（1996）指出 Mi2-α 和 Mi2-β（CHD4; 603277）蛋白与大多数或所有皮肌炎患者的抗 Mi2 血清发生反应。虽然这些蛋白质是不同的，但它们具有相同的序列片段，可能导致共享表位。

Saether 等人使用酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析（2007）发现 Mi2-α 与人类 MYB 相互作用（189990）。 MYB 和 Mi2-α 有 2 个相互作用表面：一个将 MYB DNA 结合结构域连接到 Mi2-α 的 N 端区域，另一个将 Mi2-α 的 C 端区域与 MYB 的 FAETL 区域连接。 Mi2-α和MYB在CV-1细胞中共表达后的功能分析表明，Mi2-α同时具有解旋酶依赖性抑制功能和解旋酶孤立激活功能，并且MYB利用了Mi2-α的激活功能。在表达 MYB 的人红白血病 K562 细胞中敲低 Mi2-α 表明，Mi2-α 可以共激活内源 MYB 靶基因的转录。 Mi2-α 共激活主要作用于非 sumoylated MYB。 Mi2-α 还能够增强 MYB-p300（EP300; 602700）反式激活活性。

▼ 分子遗传学

在患有 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS; 618205）的患者（先证者 01）中，Eising 等人（2019）鉴定了 CHD3 基因中的从头杂合错义突变（R1228W; 602120.0001）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但突变发生在解旋酶结构域中高度保守的残基处。该患者来自 19 名患有儿童言语失用症（CAS）的先证者，这是一种语言发育障碍，其特征是难以将语音排序为音节、单词和句子。艾辛等人（2019）指出，CHD3 是 FOXP2（605317）的相互作用伙伴（Estruch et al., 2016），FOXP2 是一种公认的基因，可导致不同形式的 CAS（SPCH1; 602081）。表达数据显示，CHD3 在大脑中表达，并且是功能连接基因模块的一部分，这些基因在人类早期发育过程中高度表达。

Snijders Blok 等人对来自 33 个无关家庭的 35 名 SNIBCPS 患者进行了研究（2018）鉴定了 CHD3 基因中 23 种不同的从头杂合突变（参见，例如 602120.0002-602120.0005）。在这些患者中，有一组同卵双胞胎和两个兄弟姐妹，其母亲因突变而呈嵌合体。除了 4 名携带预测功能丧失突变的个体外，所有患者均携带错义突变。有 2 个复发突变影响相同的残基：R985W（602120.0002），在 5 个家庭的 6 名儿童中发现，R985Q，在 2 名不相关的患者中发现。 19 个错义突变中的 17 个发生在蛋白质的 ATP 酶/解旋酶基序内及其周围，该基序是一个功能域，通过其 ATP 酶活性为核小体重塑提供能量。这些患者是通过 GeneMatcher 计划从多个研究和临床中心确定的。这些突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。 HEK293 细胞中 6 个突变的体外功能表达研究表明，3 个（R1121P；R1172Q，602120.0003；和 N1159K）ATP 水解活性受损，1 个（L915F，602120.0004）活性增加，2 个（R1187P；和 W1158R，602120.0005）没有效果。相比之下，进一步的研究表明，通过限制性酶对核小体 DNA 的可及性来测量，其中 5 个突变扰乱了染色质重塑能力，其中 4 个突变严重损害了这种能力（R1172Q、R1121P、W1158R 和 N1159K），1 个突变（L915F）增加了这种能力;和1（R1187P）没有显着影响。研究结果表明，染色质重塑因子，特别是 CHD3，在人类大脑发育中发挥着重要作用。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 SNIJDERS BLOK-CAMPEAU 综合征
CHD3、ARG1228TRP

在患有 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS; 618205）的患者（先证者 01）中，Eising 等人（2019）在 CHD3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3682C-T 转换（c.3682C-T，ENST00000380358），导致解旋酶结构域中高度保守的残基处 arg1228 到 trp（R1228W）取代。该突变是通过全基因组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据千基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行了筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 SNIJDERS BLOK-CAMPEAU 综合症
CHD3、ARG985TRP

Snijders Blok 等人在 4 名无关患者（患者 6、9、10 和 11）和 2 名同胞（患者 7 和 8）中患有 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS；618205）（2018）在 CHD3 基因中鉴定出一个杂合的 c.2953C-T 转换（c.2953C-T，NM_001005273.2），导致解旋酶结构域中高度保守的残基处由 arg985 替换为 trp（R985W）。该突变在 4 名不相关的患者中从头发生，并且遗传自一位与 2 名同胞中的突变呈嵌合体的母亲。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 SNIJDERS BLOK-CAMPEAU 综合征
CHD3，ARG1172GLN

Snijders Blok 等人在 3 名无关的 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS; 618205）患者（患者 26、27 和 28）中进行了研究（2018）在 CHD3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3515G-A 转变（c.3515G-A, NM_001005273.2），导致解旋酶中高度保守的残基处 arg1172 到 gln（R1172Q）取代领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，R1172Q 突变损害了 ATP 水解活性，并损害了染色质重塑能力（通过限制性酶对核小体 DNA 的可及性进行测量）。

.0004 SNIJDERS BLOK-CAMPEAU 综合征
CHD3、LEU915PHE

Snijders Blok 等人对一名患有 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS; 618205）的 4 岁女孩（患者 3）进行了研究（2018）鉴定了 CHD3 基因中的从头杂合 c.2745G-T 颠换（c.2745G-T, NM_001005273.2），导致 ATP 酶中高度保守的残基处由 leu915 替换为 phe（L915F） /解旋酶域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，L915F 突变增加了 ATP 水解活性，并增加了限制性内切酶对核小体 DNA 的可及性。

.0005 SNIJDERS BLOK-CAMPEAU 综合征
CHD3，TRP1158ARG

Snijders Blok 等人对一名患有 Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS; 618205）的 21 岁女性（患者 18）进行了研究（2018）在 CHD3 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.3472T-C 转变（c.3472T-C, NM_001005273.2），导致解旋酶中高度保守的残基处发生 trp1158 到 arg（W1158R）的取代领域。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。体外功能表达研究表明，与野生型相比，W1158R 突变对 ATP 水解活性没有影响，但通过限制性酶对核小体 DNA 的可及性测量，染色质重塑能力受损。