中性粒细胞胞浆因子 2； NCF2

p67-PHOX
NOXA2

HGNC 批准的基因符号：NCF2

细胞遗传学位置：1q25.3 基因组坐标（GRCh38）：1:183,555,562-183,601,849（来自 NCBI）

▼ 说明

中性粒细胞胞质因子 2（NCF2），也称为 p67-phox（吞噬细胞氧化酶），是 NADPH 氧化酶复合物的组成部分。

▼ 克隆与表达

莱托等人（1990）克隆了p67-phox cDNA，编码526个氨基酸的蛋白质，分子量为67 kD。该蛋白具有酸性中间和 C 末端结构域，与 src（190090）相关酪氨酸激酶非催化结构域中发现的序列基序相似。肯尼等人（1993）克隆并表征了 NCF2 基因。

▼ 基因结构

肯尼等人（1993）确定 NCF2 基因有 16 个外显子，跨度为 40 kb。

▼ 测绘

Hsieh 等人通过 Southern blot 分析人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA（1989）证明人类NCF2基因位于1cen-q32区域。

Francke等人通过体细胞杂交系的Southern印迹分析和染色体原位杂交（1990）将 NCF2 定位到 1q25。在小鼠中，用体细胞杂交组和重组近交株将相应的基因座 Ncf2 定位到内源异种病毒 21（Xmv-21）基因座附近的染色体 1，该区域已知与人类染色体区域 1q21- 同源。 q32。

▼ 基因功能

Okamura 等人使用 p67 缺陷 CGD 患者的中性粒细胞（1990）证实 p67 蛋白在 NADPH 氧化酶介导的呼吸爆发中发挥作用，并且 p67 可能与 p47-phox（NCF1; 608512）复合，同时参与氧化酶激活。

▼ 分子遗传学

在患有常染色体隐性遗传慢性肉芽肿病 2（CGD2; 233710）的患者中，Nunoi 等人（1995）和博尼扎托等人（1997）鉴定了 NCF2 基因中的突变（参见例如 608515.0001）。

帕蒂诺等人（1999）报道了 6 个不相关的 p67-phox 缺陷个体的生化和分子特征。与其他原因的 CGD 一样，他们发现了广泛的等位基因异质性。鉴定了五个不同的突变等位基因（参见，例如，608515.0003-608515.0006）。

诺克等人（1999）研究了来自 5 个 p67-phox 缺陷家族的 6 名患者，并鉴定了 7 个不同的突变等位基因（参见，例如 608515.0007-608515.0009）。尽管只有 1 个家族的父母已知有关联，但来自 3 个家族的患者各自的突变都是纯合的。其中五个突变此前尚未被发现。诺克等人（1999）指出，在他们的研究之前，NCF2 基因中的 12 个突变已被记录（de Boer 等，1994；Tanugi-Cholley 等，1995；Nunoi 等，1995；Aoshima 等，1996）；帕蒂诺等人，1999）。

▼ 动物模型

Sancho-Shimizu 和 Malo（2006）将 Ncf2 评估为 Ity3 的候选者，Ity3 是远端染色体染色体 1 上对伤寒沙门氏菌感染隐性易感性的数量性状位点。他们在 Ncf2 中的核苷酸 1181 处发现了 G 到 A 的转变，从而导致非保守 arg394 至 gln（R394Q）取代。实时 PCR 检测发现沙门氏菌感染后易感小鼠的 Ncf2 表达显着降低。来自易感小鼠的巨噬细胞响应 Ifng（147570）、丝裂原或感染而产生较低水平的超氧化物。 Sancho-Shimizu 和 Malo（2006）指出，R394Q 对应于从 arg395 到 trp 的人类突变（R395W；608515.0010），在 CGD 患者中发现，导致 NADPH 氧化酶活性显着受损，并减少 NCF2 与 NCF4 的异二聚化（601488）。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、2-BP INS、399AG

Nunoi 等人在一名患有 p67-phox 缺乏的慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的日本患者中（1995）鉴定出 NCF2 基因中的 399AG 插入。患者的插入是纯合的，而他的父母是杂合的。预测AG插入会诱导移码并在433位产生终止密码子。来自患者的中性粒细胞完全缺乏超氧化物生成活性，而来自其父母的中性粒细胞在刺激后产生大量超氧化物阴离子。

.0002 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、LYS160GLU 和 ASP161VAL

Bonizzato 等人在患有 p67-phox 缺乏的慢性肉芽肿性疾病（CGD2; 233710）患者的中性粒细胞中（1997）发现 NCF2 mRNA 以正常的量和大小存在。逆转录 SSCP 分析和直接 DNA 测序鉴定出杂合双替换：479A-T 颠换，导致 lys160 到 glu（K160E）替换，以及 481A-G 转换，导致 asp161 到 val（D161V）替换，均位于 NCF2 基因的外显子 5 中。这是双重非保守氨基酸变化。另一个等位基因突变的性质尚未确定。

.0003 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、304C-T

Patino 等人在一名患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的 8 岁西班牙裔女孩中，是无关父母的后代（1999）在 NCF2 基因的外显子 4 中鉴定出纯合的 304C-T 转换。父母都是杂合子。该突变预测 arg102 会被 TGA 终止密码子取代。 CGD 的诊断是在 8 个月大时做出的，当时患者出现粘质沙雷氏菌引起的右上叶肺炎。

.0004 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、5-BP DEL、NT1169

Patino 等人在一名患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的 10 岁女孩中，她是约旦本土第一表亲父母的后代（1999）鉴定出 NCF2 基因外显子 13 的 3-prime 末端有 5 个核苷酸 1169-1173 的纯合缺失。患者的父母为突变杂合子。她两岁的妹妹也表现出遗传缺陷，但尚未发展为严重疾病或需要住院治疗。

帕蒂诺等人（1999）在一名无关的受影响巴勒斯坦患者中发现了相同的突变。该患者的缺失也是纯合子，其表亲父母是杂合子且具有巴勒斯坦血统。

.0005 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、IVS4DS、G-A、+1

Patino 等人在一名患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的女孩中，于 4 岁时死亡（1999）在内含子 4 共有剪接位点的第一个核苷酸中发现 G 到 A 转变的纯合性。该突变导致产生 3 种不同的 cDNA：一种缺乏外显子 3 和 4，另一种缺乏外显子 3 和 4，另一种缺乏外显子 3 和 4外显子 4 的缺失，第三个仅缺少外显子 4 的最后 5 个核苷酸。不同的跳跃是选择性剪接的结果，包括使用隐秘剪接位点。这个女孩是纯合子，尽管父母被认为不是近亲结婚；他们是墨西哥一个小镇的当地人。

.0006 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、9-BP DEL、NT55

Patino 等人在一名患有慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的 16 岁女孩中，她的父母都是墨西哥人，但其父母无关（1999）发现了涉及 NCF2 基因外显子 2 中核苷酸 55-63 的 9 bp 缺失（AAGAAGGAC）的复合杂合性，预测 lys19/lys20/asp21 从 NCF2 蛋白中消除。母体等位基因还在外显子 14 的核苷酸 1183 处包含 C 到 T 的转变，导致 arg395 到 trp 突变（R395W；608515.0010）。母亲的这些突变是杂合的。来自父亲的等位基因具有 IVS4DS+1G-A 突变（608515.0005）。

.0007 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、ALA128VAL

在一个患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的家族中，Noack 等人（1999）在 NCF2 基因的外显子 5 中发现了一个 383C-T 转换，导致 ala128 到 val（A128V）氨基酸取代。该突变在 2 名受影响的同胞中以纯合状态存在。

.0008 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、ARG77GLN

在一个患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的家族中，Noack 等人（1999）鉴定了 NCF2 基因中 2 个突变的复合杂合性：230G-A 转变，导致从母亲继承的 arg77 到 gln（R77Q）取代，以及无义突变 298C-T，它改变了密码子 100从父亲遗传的等位基因中从 CAG（gln）到 TAG（stop）（Q100X; 608515.0009）。

.0009 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、GLN100TER

Noack 等人讨论了 NCF2 基因中的 gln100-to-ter（Q100X）突变，该突变在 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）家族中以复合杂合状态发现（1999），参见 608515.0008。

.0010 肉芽肿性疾病，慢性，常染色体隐性遗传，2
NCF2、ARG395TRP

Patino 等人在一名患有 p67-phox 缺陷型慢性肉芽肿病（CGD2; 233710）的 16 岁女孩中，她的父母都是墨西哥人，但其父母无关（1999）发现了 NCF2 基因突变的复合杂合性。母体等位基因在外显子 2（608515.0006）中部包含 9 个核苷酸的框内缺失，并在外显子 14 的核苷酸 1183 处包含 C 到 T 的转换，导致 arg395 到 trp 突变（R395W）。父亲等位基因具有 IVS4DS+1G-A 突变（608515.0005）。仅携带 R395W 突变的重组 NCF2 蛋白支持无细胞 NADPH 氧化酶激活系统中超氧化物的产生，其水平约为正常水平的 15%。