甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，7； CHNG7
促甲状腺激素释放激素抵抗，广义
有证据表明非甲状腺肿先天性甲状腺功能减退症 7（CHNG7） 是由染色体 8q23 上 TRHR 基因（188545） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
非甲状腺肿性先天性甲状腺功能减退症 7（CHNG7） 的特点是 T4 正常至低、促甲状腺素（TSH；参见 188540） 水平正常至高，垂体对促甲状腺素释放激素（TRH；613879） 的反应性降低或缺失。患者可能表现出身材矮小、生长迟缓、骨龄延迟以及嗜睡或疲劳（Collu 等，1997；Bonomi 等，2009）。
有关先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 275200。
▼ 临床特征
科卢等人（1997） 研究了一名 12.5 岁的男孩，他在 9 岁时就出现身材矮小。他的心率较低，骨龄延迟，实验室评估显示 T4 较低，TSH 水平正常。新生儿筛查也显示 T4 水平较低，但由于 TSH 值正常，当时没有召回他进行进一步研究。静脉注射 TRH 未能引起 TSH 和催乳素（PRL; 176760） 水平升高，脑部 CT 显示垂体正常。他被诊断患有中枢性甲状腺功能减退症并接受替代疗法治疗； 12 岁时的重新评估证实垂体对 TRH 无反应。
博诺米等人（2009） 报道了一对患有甲状腺功能减退症且对 TRH 完全耐药的兄妹，他们的 TRHR 基因无义突变是纯合的。这位30岁的弟弟11岁时就出现身材矮小、骨龄延迟、嗜睡和疲劳，被诊断为特发性孤立性甲状腺功能减退症。他 33 岁的姐姐没有报告任何症状，被认为没有受到影响，但在接受甲状腺素替代治疗后，她的身体和精神活动都有了显着改善。作者观察到，在甲状腺素戒断期间，先证者的内源性甲状腺激素水平在第 60 天时有所增加，这表明循环促甲状腺素具有一些生物活性；再加上先证者保守的节律性垂体分泌，表明影响垂体功能的非 TRH 信号可能导致这种情况。此外，先证者的姐姐已经生下 2 个足月儿子，并且对他们进行母乳喂养，这表明 TRHR 对于女性生育力和哺乳期并不是必需的。博诺米等人（2009） 得出结论，人类乳腺和垂体发育不需要 TRH 作用，TSH-β 基因（188540） 或 PRL 基因的表达也不需要 TRH 作用。
库卢里等人（2016） 描述了一名 4 岁巴基斯坦女孩，她是表亲父母所生，患有新生儿黄疸，但后来自行消退。内分泌评估显示 TSH 正常，但 T4 较低，基础垂体功能正常，MRI 垂体结构无异常。通过替代疗法，她的生长和神经系统发育正常。她的母亲和兄弟甲状腺功能正常；她的父亲拒绝调查。作者建议将 T4 测量添加到新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查计划中。
加西亚等人（2017） 报道了一个西班牙罗姆人近亲家庭，其中 10 岁的男性先证者最初在 8 岁时因常规检查中甲状腺功能测试异常而被转诊进行评估。尽管他没有症状，但在 4 年的实验室评估中，T4 水平始终较低，TSH 正常或升高。他对 TRH 的 TSH 反应正常，影像学显示垂体和甲状腺的大小和结构正常。 10 岁时重新评估证实 TSH 和 PRL 对 TRH 刺激的反应正常。随着时间的推移对家庭成员的评估显示，2名兄弟和祖母的TSH间歇性升高；母亲在怀孕期间因 TSH 轻微升高而接受左甲状腺素治疗，据报道外祖母年轻时患有甲状腺功能减退症。
▼ 遗传
Collu 等人报道的 CHNG7 在家庭中的遗传模式（1997） 和博诺米等人（2009） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Collu 等人在一名患有孤立性中枢性甲状腺功能减退症的 12.5 岁男孩中（1997） 鉴定了 TRHR 基因突变的复合杂合性（188545.0001 和 188545.0002）。突变的受体无法结合 TRH 或激活总肌醇磷酸盐的积累。
Bonomi 等人的一对患有甲状腺功能减退症且对 TRH 完全耐药的兄妹（2009） 鉴定了 TRHR 基因中无义突变的纯合性（R17X; 188545.0003）。他们未受影响的父母不知道是否是近亲结婚，但他们的家庭都来自同一个阿尔卑斯山村庄，他们的父母都是突变的杂合子。
Koulouri 等人对一名患有先天性甲状腺功能减退症的 4 岁巴基斯坦女孩进行了研究（2016） 鉴定了 TRHR 基因错义突变的纯合性（P81R; 188545.0004）。她未受影响的母亲是该突变的杂合子。她的父亲拒绝评价。
Garcia 等人在来自西班牙罗姆血缘家庭的 10 岁先证者中发现了中枢性甲状腺功能减退症（2017） 直接对 4 个中枢甲状腺功能减退症相关基因进行了测序，并鉴定了 TRHR 基因错义突变的纯合性（I131T; 188545.0005）。一名弟弟在 5 岁时表现出 TSH 升高，T4 正常，7 岁和 7.5 岁时的评估显示 TSH 和 T4 正常，他也是该变异的纯合子。 6名家庭成员，包括他们的父母、祖母、一名姐妹和2名兄弟，均为I131T杂合子；祖母和 2 个兄弟显示出间歇性 TSH 升高，T4 正常，而父亲和姐姐分别在 2 次和 3 次评估中显示 TSH 和 T4 正常，母亲在怀孕期间显示 TSH 升高，但在产后得到解决。功能分析显示，与野生型相比，I131T 突变受体的 TRH 亲和力降低，信号传导的半最大有效浓度增加，但对高浓度 TRH 的反应正常。作者认为，与之前报道的患者相比，这可能是该家族中甲状腺功能减退症表型较轻的原因。
