鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 1； ARCI1

鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 1，伴有SUIT分布
火棉胶样婴儿，自我修复； SHCB
先天性鱼鳞病
新生儿层状剥落
新生儿脱皮
火棉胶样胎儿
先天性鱼鳞病 II； ICR2
鱼鳞病，层状，1，以前； LI1，以前

有证据表明常染色体隐性先天性鱼鳞病-1（ARCI1）是由染色体 14q12 上编码角质形成细胞转谷氨酰胺酶（TGM1; 190195）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是一组异质性角化疾病，其主要特征是全身皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者出现严重症状。主要的皮肤表型是层状鱼鳞病（LI）和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家族患者之间可能会出现表型重叠（Fischer 总结，2009 年）。组织病理学结果和超微结构特征均无法明确区分 NCIE 和 LI。此外，一些基因的突变已被证明可引起层状和非大疱性鱼鳞病样红皮病表型（Akiyama 等，2003）。 2009 年在 Soreze 举行的第一届鱼鳞病共识会议上，术语“常染色体隐性先天性鱼鳞病”被首次提出（ARCI）被指定涵盖 LI、NCIE 和丑角鱼鳞病（ARCI4B; 242500）（Oji 等人，2010）。

NCIE 的特征是明显的红皮病和细小的白色、浅表、半粘附性鳞屑。大多数患者出生时就有火棉胶膜，并患有掌跖角化症，通常伴有疼痛的裂隙、手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，描述了指甲营养不良，包括起皱、甲下角化过度或发育不全。 NCIE 中外翻、湿唇、头皮受累以及眉毛和睫毛脱落似乎比板层状鱼鳞病更常见（Fischer 等人总结，2000 年）。在 LI 中，鳞屑大、粘连、深色且有色素，无皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体的区域。表皮的终末分化在这两种形式下都受到干扰，导致屏障功能降低和角质层脂质成分缺陷（Lefevre 等人总结，2006）。

在以后的生活中，ARCI 的皮肤可能有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。红斑可能非常轻微且几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性无汗症（Eckl 等人的总结，2005）。

常染色体隐性先天性鱼鳞病的遗传异质性

常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病-2（ARCI2；242100）是由染色体 17p13 上 ALOX12B 基因（603741）突变引起的。 ARCI3（606545）是由染色体 17p13 上的 ALOXE3 基因（607206）突变引起的。 ARCI4A（601277）和 ARCI4B（丑角鱼鳞病；242500）是由染色体 2q35 上的 ABCA12 基因（607800）突变引起的。 ARCI5（604777）是由染色体 19p13 上的 CYP4F22 基因（611495）突变引起的。 ARCI6（612281）是由染色体 5q33 上的 NIPAL4 基因（鱼蛋白；609383）突变引起的。 ARCI7（615022）已对应到染色体 12p11。 ARCI8（613943）是由染色体 10q23 上的 LIPN 基因（613924）突变引起的。 ARCI9（615023）是由染色体 15q26 上的 CERS3 基因（615276）突变引起的。 ARCI10（615024）是由染色体 6p21 上的 PNPLA1 基因（612121）突变引起的。 ARCI11（602400）是由染色体 11q24 上的 ST14 基因（606797）突变引起的。 ARCI12（617320）是由染色体 19p13 上的 CASP14 基因（605848）突变引起的。 ARCI13（617574）是由染色体 12q13 上的 SDR9C7 基因（609769）突变引起的。 ARCI14（617571）是由染色体 19q13 上的 SULT2B1 基因（604125）突变引起的。

鱼鳞病早产综合征（608649）是鱼鳞病的一种自我改善形式，包括出生时呼吸系统并发症和持续性嗜酸性粒细胞增多，由 FATP4（SLC27A4; 604194）基因突变引起。 Chanarin-Dorfman 综合征（275630）是 NCIE 的一种罕见综合征，由 ABHD5 基因（604780）突变引起。

▼ 临床特征

患有板层状鱼鳞病的新生儿出生时就会出现一层类似火棉胶的膜包裹着新生儿；皮肤随后长出覆盖整个身体的大的棕色板状鳞片（Williams 和 Elias，1985）。参见Sorsby（1953）中的图片。拉塞尔等人（1994）报道了来自 13 个家庭的严重 LI 表型（非红皮病）患者； 17名患者来自7个美国家庭，10名患者来自6个埃及家庭。所有患者的皮肤病都是先天性的。在可获得此信息的 22 名患者中，有 21 名在出生时有火棉胶暴露史。 27 名患者中有 19 名患有外翻，一半患有脱发并伴有头皮疤痕。

托克等人（1999）报道了一对非裔美国同卵双胞胎女孩，她们出生时患有火棉胶膜、外翻和唇裂。 4～6周内胎膜脱落，3周内外翻和湿唇也自然消退，无后遗症。两个月大时，两个婴儿都长出了大而厚的棕色鳞片，几乎覆盖了整个体皮，只保留了面部和弯曲表面。作者还描述了一名意大利血统的男婴，出生时患有火棉胶膜、外翻和唇唇，整个体皮（包括面部和弯曲表面）都长出了大而厚的鳞片。外翻和唇裂得到缓解，没有留下后遗症。双方父母均未受影响。

克鲁兹等人（2000）回顾了 8 名板层状鱼鳞病患者和 2 名非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病患者的眼睑异常情况。所有 8 名患者均出现瘢痕性眼球塌陷（由于皮肤疤痕而无法平复眼睑）。 8例经典LI患者中，5例4眼睑全部外翻，1例仅下睑外翻，2例无外翻。 2 名 NCIE 患者有明显的眼睑异常，包括睫毛脱落和睫毛退缩。三名经典 LI 患者因角膜损伤而出现严重视力丧失。这3例患者中，2例没有上睑外翻。作者得出的结论是，即使没有上眼睑或下眼睑外翻，LI 也可能发生严重的角膜损伤和视力丧失。

卢加西等人（2008）研究了一名来自伊朗近亲家庭的患有 ARCI 的女婴，他们在该婴儿中发现了 TGM1 基因移码突变的纯合性。该患者出生时就有火棉胶膜，在出生第二个月时出现红皮病和广泛的鳞屑。身体任何部位都看不到毛发，而且她的指甲也严重营养不良，无法生长。

自愈火胶宝宝

火胶棉婴儿出生时看起来非常相似，但后来接受不同的临床课程。大多数患者会发展为不同类型的先天性鱼鳞病，但约 10% 在最初几周内会自然愈合（Raghunath 等，2003）。这种良性且自限性的临床过程被称为“自愈火棉胶婴儿”。将此病症与 TGM1 缺陷的板层状鱼鳞病区分开来。

Mazereeuw-Hautier 等人（2009）报道了一个非近亲结婚的法国家庭，其中2个姐妹有不同的鱼鳞病表型：姐姐出生时是典型的广义火棉胶婴儿，后来发展为层状鱼鳞病，全身有大片黑色鳞屑。妹妹出生时呈现局部肢端分布的火棉婴儿表型，只有手指和脚趾的两个远端指骨嵌入闪亮、紧绷的皮肤中，导致收缩带和裂缝。手背表面出现轻微水肿，但除了轻微脱屑和红斑（似乎与新生儿状态有关）外，其余皮肤均正常。她的皮肤异常在几周内就痊愈了，7岁时皮肤恢复正常。父母报告称，新生儿时期没有类似皮肤变化的家族史。对两姐妹的皮肤活检进行组织化学转谷氨酰胺酶 1 检测显示，与对照皮肤活检相比，患有肢端自愈火棉胶婴儿的妹妹的酶功能略有降低，而患有 LI 的姐姐完全没有酶活性。

瓦尔奎斯特等人（2010）研究了 11 名瑞典人和 4 名丹麦常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病患者的“自愈性”。型，全部出生时胶棉膜厚度不等，其中8例出现外翻。 2至4周后，膜会自发脱落，露出几乎正常的皮肤。然而，2岁至37岁的检查显示，所有患者均患有不同程度的轻度鱼鳞病，包括腋窝脱屑、肢端角化过度和角化病、头皮粗鳞屑、颈部细鳞屑，伴随着四肢干燥和因接触盐水而刺痛的红脸颊。除 1 名患者外，所有患者均表现出中度至重度无汗症；出汗正常的患者是一名 18 岁的瑞典女孩，她是 TGM1 基因突变的复合杂合子，她的残留皮肤症状（包括细小鳞屑和干燥伴掌跖裂）在夏季得到改善。瓦尔奎斯特等人（2010）提出了“自我改善火棉胶鱼鳞病”这一术语（SICI）作为该表型的更好名称。

鱼鳞病泳衣分布

泳衣鱼鳞病（BSI）是 ARCI 的一种形式，其特点是出生时有火棉胶膜包裹整个皮肤，在生命的最初几周内，手臂和腿部的鱼鳞病临床愈合（Oji 等，2006）。

佩蒂特等人（1997）描述了一名 4 岁女孩患有不寻常的层状鱼鳞病分布，其涉及大的深棕色鳞片，影响躯干、颈部和头皮，但面部和四肢不受影响。

杨等人（2001）报道了一名日本女孩和一名韩国男孩有相似的临床病史：两人出生时都有火棉胶膜，并在出生后 1 天出现外翻和唇裂。 1月龄时，外翻和唇唇有所改善，干燥的胶棉膜脱落，主要在躯干上露出大的、略带褐色的鳞片，身体其他部位的外观接近正常，但皮肤干燥。 6个月大时，女孩的鳞片变得又细又白，用石油成功控制了。到一岁时，男孩身上的棕色鳞片仅限于额头、臀部和侧腹。

秋山等人（2001）描述了一名 56 岁的日本女性，其父母非近亲结婚，患有轻度板层状鱼鳞病，颈部、腹部、背部中央和双侧腋窝覆盖厚厚的深灰色板状鳞屑。她并非生来就有火棉胶，在婴儿期就已经出现了厚厚的鳞片。她的面部和四肢皮肤看起来正常，手掌或脚底没有出现角化过度的情况。在不使用类维生素A或外用类固醇的情况下，鳞屑的严重程度是稳定的，尽管鳞屑在夏季恶化并且受影响的区域扩大。家族史显示，一名患有鱼鳞病的姐姐在 1 周大时死亡，原因不明。光镜下病变皮肤可见明显角化过度，仅有少量角化不全细胞，电镜下可见表皮角化过程中角化细胞包膜增厚。

Jacyk（2005）报道了来自 12 个家庭的 13 名南非黑人患者，他们表现出层状形式的常染色体隐性遗传性鱼鳞病，分布范围涉及躯干、上肢最近端部分，包括腋窝、头皮和颈部，但不累及中央部位。面部和四肢。鳞片深褐色，大，板状。手掌和足底干燥，有弥漫性、轻度角化过度；背面看起来正常，指甲没有变化。所有患者在出生时均出现皮肤损伤，其中 10 名患者的表现与火棉胶婴儿相似。否认有近亲关系，但 10 名患者的父母属于同一民族，来自同一农村地区，通常来自同一个村庄。下背部活检光镜显示明显角化过度，无角化不全，1～3层细胞颗粒层，轻至中度棘皮症，真皮上层轻度淋巴细胞浸润。电子显微镜没有显示增厚的角膜层中存在胆固醇裂缝或脂滴。 Jacyk（2005）提出了术语“泳衣鱼鳞病”对于这个条件。

王子等人（2006）描述了来自德国、法国、土耳其、荷兰或摩洛哥的 10 名先证者，他们符合 BSI 的临床标准。所有患者出生时都有火棉胶膜，在出生后第一至第二个月，躯干出现层状鳞屑，而四肢和面部几乎完全幸免。鳞屑的严重程度差异很大，一些患者有大而厚的深色鳞屑，涉及四肢和面部的特定区域，其他患者有轻微的棕色鳞屑，在腋窝和颈部最明显，还有一些患者有轻微的褐色鳞屑，在腋窝和颈部最明显。受影响区域的适度规模。来自德国的一名 16 岁先证者和他受影响的兄弟的病程各不相同，在婴儿期就出现了泳衣分布，但发展为更广泛和相当轻微的鱼鳞病倾向。 5 名患者在前臂内侧显示出细小的线性鳞屑，在腋窝、颈部和躯干内侧部分表现出非常明显的鳞屑，但肾上腰部区域不受影响。健康个体的指趾热成像显示，较温暖的身体部位与“泳衣”穿着之间存在显着的相关性。缩放分布，领先 Oji 等人（2006）得出的结论是，温度高于大约 33 摄氏度容易使这些患者患上鱼鳞病。

常染色体隐性先天性鱼鳞病的超微结构特征

常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病患者存在影响表皮终末分化和角化的结构变化，这可以通过电子显微镜（EM）观察到。达尔奎斯特等人（2007）指出，通过 EM 调查的 ARCI 患者中约有一半缺乏表皮的独特特征，但其余患者显示明确的超微结构标志物，可分为 4 种主要模式： I 型的特点是广泛的颗粒层和大量的脂质空泡在角质细胞中； II型显示角质层中原胆固醇晶体的裂痕； III型的特征是颗粒层和核周膜中存在异常板层体； IV型显示上表皮细胞中的脂膜聚集。 Dahlqvist 等人研究了除 1 之外的所有个体（2007）其中发现 NIPAL4（609383）突变（ARCI6; 612281）满足 ARCI EM III 型的 EM 标准。

莱霍等人（1999）重新研究了 38 个患有常染色体隐性先天性鱼鳞病的芬兰家庭，其中 13 个（34%）发现了 TGM1 突变（Laiho 等人，1997），并将这些患者的分子遗传改变与临床和电子显微镜检查结果进行了比较。根据先天性鱼鳞病的电镜检查，将家系分为I型、II型、III型、IV型和未定义组。在所有 II 型常染色体隐性先天性鱼鳞病病例和三分之一的 I 型家族中均发现了 TGM1 基因突变。 TGM1突变携带者的典型临床表型包括大而厚的褐色鳞屑，但部分患者的鱼鳞病往往较轻。 II 型是定义最明确的先天性鱼鳞病类型。患者具有典型的板层状鱼鳞病的清晰临床表现，伴有大片棕色鳞屑。增厚的角膜层中的晶体结构（胆固醇裂隙）被用作先天性 II 型鱼鳞病的电子显微镜标记，并且在每位患者中都被发现。 III型患者的超微结构标志物为拉长的膜结构、异常的角质体以及上表皮和角质细胞中的囊泡复合物。临床表现与其他类型不同：鱼鳞病的发病情况各不相同，鱼鳞病和红斑可能是斑片状或全身性的，并且通常涉及屈曲。

▼ 发病机制

在层状鱼鳞病患者的角质层中，游离脂肪酸的量减少，神经酰胺谱改变，并且经表皮失水水平升高，表明屏障功能受损。由于神经酰胺和游离脂肪酸对于正常的屏障功能至关重要，Pilgram 等人（2001）假设这些脂质成分的变化将反映在板层状鱼鳞病患者角质层的脂质组织中。他们使用电子衍射研究了横向脂质堆积，并使用冷冻断裂电子显微镜研究了层状组织。在LI角质层中，六方堆积占主导地位，而斜方堆积仅偶尔观察到。 LI 皮肤的横向脂质组织主要是六边形的发现与角质层脂质模型研究非常一致，表明形成斜方晶格需要长链游离脂肪酸。这项研究的结果还证实了这样的假设：适当的角质层屏障功能需要斜方堆积。

奥芬文等人（2009）研究了 Oji 等人发现的 8 个 TGM1 突变（2006）在患有鱼鳞病的泳衣分布患者中（BSI；参见，例如，190195.0029-190195.0032）以及与经典 LI 相关的 3 个突变（参见，例如，190195.0007）。 Aufenvenne 等人使用荧光光谱法分析酶活性（2009）证明，与野生型相比，BSI 和 LI 相关突变均降低了酶活性，但 BSI 突变表现出最适温度从 37 摄氏度到 31 摄氏度的显着变化，残余活性范围在 13% 到 13% 之间。较低温度下活性为16.5%，而37摄氏度时活性低于7.5%。 BSI 突变的活性缺陷可以通过将温度降低至 33 摄氏度以下来恢复。奥芬文等人（2009）得出结论，BSI 中缩放比例的显着分布是由于突变使 TGase-1 对 33 摄氏度以上的温度敏感。

▼ 临床管理

奥芬文等人（2013）开发了封装重组人 TGM1 的脂质体制剂，并在皮肤人源化小鼠模型中对其进行了测试。原位监测显示 TGM1 活性恢复，胆固醇裂缝在超微结构上消失。 TGM1 底物的免疫组织化学染色显示分布模式正常化。经表皮水分流失的测量表明正常的表皮屏障功能已恢复。奥芬文等人（2013）得出的结论是，对于患有慢性和毁容性 TGM1 缺陷的个体来说，这种局部方法可能是一种很有前途的治疗策略，这些人通常必须每天花 2 到 3 小时来治疗皮肤。

▼ 遗传

Wile（1924）报道了 3 名受影响的男性，他们是 2 个兄弟与 2 个姐妹结婚的交配后代，而这两个姐妹是他们的堂兄弟姐妹。 Arce 和 Berchmans（1969）描述了 13 名近交巴西亲属的鱼鳞病样皮肤病。

尼克斯等人（1963）描述了3对德国血统夫妇的22个后代中的9个病例。 6 位父母都有一对共同的祖先。

罗斯曼-林达尔等人（1986）描述了一名妇女及其两个孩子的 NCIE。尽管不知道她的丈夫是否有亲属关系，但这被认为是伪显性遗传。然而，Williams 和 Elias（1986）认为这可能代表了“层状”结构的真正主导形式。鱼鳞病（146750）。他们指出了特劳普等人报道的亲属（1984）与 3 代受影响者进行了交谈，并提到了他们自己的一个类似的家庭。

▼ 群体遗传学

拉塞尔等人（1994）指出板层状鱼鳞病的患病率约为 200,000 人中就有 1 人。

勒费弗尔等人（2006）指出 ARCI 的估计发生率在三十万分之一到五十万分之一之间。

▼ 测绘

Russell 等人研究了美国和埃及的 LI 家庭（1994）测试了与因参与角质层形成而成为突变位点的候选基因区域中的标记的连锁。对近交系和远交系的分析表明，严重的 LI 与染色体 14q11 上 9.3-cM 区域内的多个标记相关。发现近交系中受影响的个体在该区域的标记具有惊人的纯合性。基于连锁的遗传咨询和产前诊断现在可以为信息丰富的高危家庭提供。转谷氨酰胺酶-1 基因对应到同一区域，并编码一种在角质层形成过程中负责交联表皮蛋白的酶。拉塞尔等人（1994）表明 TGM1 和 LI 没有重组体连接；最大 lod = 9.11。

有田等人（2007）对来自 8 名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病的南非黑人患者的 DNA 样本进行了 SNP 基因分型，这些患者分布在泳衣中，其中 5 例曾被 Jacyk（2005）报道过。通过 SNP 分析，发现基因组的 7 个区域对于所有受影响的个体都具有大块纯合性，包括包含 TGM1 基因的染色体 14q11 上的 1.2 Mb 区间。

▼ 分子遗传学

胡贝尔等人（1995）观察到，患有常染色体隐性遗传层状鱼鳞病的 3 个家族中受影响的个体表现出转谷氨酰胺酶活性显着降低；在其中 2 个家族中，TGM1 转录物的表达减少或异常，并且未检测到 TGM1 蛋白。 TGM1 基因分析揭示了所有 3 个家族中 TGM1 基因的纯合或复合杂合突变（参见 190195.0001-190195.0005）。结果表明，角质化细胞包膜的完整交联是表皮组织稳态所必需的。

Russell 等人在 2 个患有严重常染色体隐性板层状鱼鳞病的多重家族中发现与 14q11 和 TGM1 相关（1994），拉塞尔等人（1995）鉴定了 TGM1 基因错义突变的复合杂合性（190195.0006 和 190195.0007）。

莱霍等人（1997）分析了来自 38 个芬兰常染色体隐性先天性鱼鳞病家族的 49 名患者的 TGM1 基因，并鉴定了来自 13 个家族的受影响个体的 5 种不同突变的纯合性或复合杂合性（参见 190195.0004、190195.0006、190195.0008、190195.0009 和 1901） 95.0023）。两名患者的第二个突变未知。一些患者患有层状鱼鳞病，而其他患者则表现出非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病。单倍型分析显示，最常见的突变 R142C（190195.0004）已两次引入芬兰人群。

Petit 等人在一名 4 岁女孩身上发现了一种异常分布的层状鱼鳞病，该病涉及大片深棕色鳞片，影响躯干、颈部和头皮，但面部和四肢不受影响（1997）鉴定了 TGM1 基因错义突变的纯合性（V382M; 190195.0010）。对培养的角质形成细胞的功能分析表明，与对照组相比，患者受影响和未受影响皮肤的膜结合酶和胞质转谷氨酰胺酶（TG）活性均显着降低。对细胞质和膜角质形成细胞提取物的免疫印迹分析显示，在患者受影响或未受影响的皮肤中没有检测到 TGK 蛋白，尽管 Northern 印迹分析显示 TGM1 mRNA 大小正常，且数量与年龄匹配的对照相当。佩蒂特等人（1997）提出其他机制可能弥补未受影响皮肤中 TGK 的缺乏，并表明这些不同皮肤区域之间角质化包膜形成的调节可能有所不同。

皮格等人（1998）使用与 TGM1 基因连锁的微卫星标记研究了 36 个患有层状鱼鳞病的挪威家庭和 7 个患有非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病的挪威家庭，并在 74% 的疾病相关染色体上发现了 2 个标记的共同单倍型。在 3 名常见单倍型纯合个体中，其中 2 名患有层状鱼鳞病，1 名患有先天性鱼鳞病样红皮病，鉴定出 TGM1 基因剪接位点突变的纯合性（IVS5-2A-G；190195.0002）。对其余 40 个家族的先证者的筛查显示，与层状鱼鳞病相关的 72 个等位基因中有 61 个存在剪接位点突变，而与先天性鱼鳞病样红皮病相关的 15 个等位基因中有 9 个存在剪接位点突变。这些发现表明挪威大多数 ARCI 患者存在单一创始人突变。

Tok 等人在患有板层状鱼鳞病的非洲裔美国双胞胎女孩中，面部和弯曲表面不受影响（1999）鉴定了 TGM1 基因中错义突变的纯合性（R315L; 109195.0033）。在一名意大利血统的男婴中，他的整个体皮都患有层状鱼鳞病，他们发现了 TGM1 突变的复合杂合性。

舍甫琴科等人（2000）研究了 5 个 TGM1 基因中存在 IVS5-2A-G 突变的美国家庭，指出所有家庭都患有层状鱼鳞病，并且剪接位点突变纯合的患者比许多复合杂合子的患者受到的影响要轻。。他们都没有挪威血统，家谱信息提供的证据表明，其创始人染色体可能出现在德国威斯特伐利亚地区，并于公元 1000 年至 1100 年左右引入挪威人口。

Akiyama 等人在一名患有 ARCI 的日本男孩中表现出非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病，由红斑皮肤上的细灰色或浅棕色鳞屑组成（2001）鉴定了 TGM1 基因中错义突变和 1-bp 缺失的复合杂合性（分别为 190195.0011 和 190195.0012）。

Cserhalmi-Friedman 等人（2001）分析了 10 名患有层状鱼鳞病的 ARCI 患者的 TGM1 基因，并鉴定了 7 名患者中 14 种不同突变的复合杂合性（参见例如 190195.0014-190195.0020 和 190195.0024-190195.0026）。 10例患者红斑程度从轻到中度不等，其中2例为小鳞片。 Cserhalmi-Friedman 等人（2001）指出，有突变和无突变的患者的临床表现实际上是无法区分的。

Yang等人在一名具有相似临床病史的日本女孩和一名韩国男孩中都患有鱼鳞病，其分布主要影响躯干（2001）鉴定了 TGM1 基因 N228T（190195.0021）、R306W（190195.0022）和 D101V（190195.0027）中错义突变的复合杂合性。

Akiyama 等人发现，一名 56 岁的日本女性患有仅限于颈部、腹部、背部中央和双侧腋窝的轻度层状鱼鳞病（2001）鉴定了 TGM1 基因 R306W 和 L204Q 中 2 个错义突变的复合杂合性（190195.0028）。

拉古纳特等人（2003）描述了 2 位患有 ARCI 的同胞，他们表现出了自愈火胶棉婴儿表型；它们的 TGM1 表皮活性显着降低，并且被发现是 TGM1 基因错义突变的复合杂合子（190195.0013 和 190195.0014）。在升高的静水压下突变蛋白的分子模型和生化测定表明，G278R 的活性显着降低，D490G 中水分子的螯合将突变酶锁定在子宫内的非活性反式构象中。出生后，这些水分子被去除，酶预计会异构化回部分活性的顺式形式，这解释了这种皮肤状况的显着改善。

王子等人（2006）对来自德国、法国、土耳其、荷兰或摩洛哥的 10 名 ARCI 先证者的 TGM1 基因进行了测序，这些先证者符合“泳衣”的临床标准；鱼鳞病（BSI），并在所有患者中鉴定出 TGM1 突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 190195.0002、190195.0007、190195.0029-190195.0032）。健康个体的指趾热成像显示，较温暖的身体部位与“泳衣”穿着之间存在显着的相关性。对 BSI 患者皮肤的鳞屑分布和原位 TGase 测试表明，当温度从 25 摄氏度升高到 37 摄氏度时，酶活性显着下降。王子等人（2006）得出结论，泳衣型鱼鳞病是由 TGM1 缺陷引起的，并且是一种温度敏感表型。

在 8 名患有常染色体隐性先天性鱼鳞病的南非黑人患者中，泳衣分布对应到染色体 14q11，其中 5 名患者先前已被 Jacyk（2005）、Arita 等人报道过（2007）对候选基因 TGM1 进行了测序，并鉴定了错义突变的纯合性（R315L；190195.0033）。有田等人（2007）指出，R315L 突变先前已被 Tok 等人鉴定（1999）在非裔美国双胞胎中，他们患有更典型的板层状鱼鳞病，其中皮肤鳞屑广泛，仅面部和弯曲处不受影响。

Mazereeuw-Hautier 等人在一个法国家庭中，其中一位姐妹患有层状鱼鳞病表型，另一位姐妹呈现仅限于肢端分布的自愈火棉婴儿表型（2009）鉴定了 TGM1 基因中的 3 个突变：具有自愈火棉婴儿表型的姐妹是 TGM1 中 2 个错义突变的复合杂合子，V359M（190195.0034）和 R396H（190195.0035），而具有经典 LI 的姐妹是复合杂合子R396H 和 7-bp 缺失（190195.0036）。他们未受影响的母亲是 R396H 突变杂合子，而他们显然未受影响的父亲是 V359M 和 7 bp 缺失的复合杂合子；在 100 个不相关的白种人对照中没有发现任何突变。 Mazereeuw-Hautier 等人（2009）指出，不能排除父亲在出生时出现短暂且轻微的皮肤异常。

Lugassy 等人在一名来自伊朗近亲家庭的患有 ARCI 的女婴中（2008）鉴定了 TGM1 基因中 1 bp 缺失的纯合性，该基因与家族中的疾病分离，并且在 50 个对照中未发现。该患者出生时就有火棉胶膜，在出生第二个月时出现红皮病和广泛的鳞屑。身体任何部位都看不到毛发，而且她还患有严重的指甲营养不良。

在来自加利西亚的 16 个西班牙 ARCI 家庭中，Rodriguez-Pazos 等人（2011）分析了 5 个 ARCI 相关基因，并在 11 个先证者中鉴定出 TGM1 突变，这些先证者都表现出层状鱼鳞病。三种突变分别占 TGM1 突变等位基因的 41%、23% 和 14%（参见例如 190195.0038 和 190195.0039）。在 4 名先证者中，未发现致病变异； 1名先证者为先天性鱼鳞病样红皮病表型，为ALOXE3基因错义突变的复合杂合子。罗德里格斯·帕索斯等人（2011）得出的结论是，具有相同 TGM1 突变的患者比例较高，加上纯合先证者数量较多（64%），表明该人群中存在强烈的创始人效应，估计患病率为 1:122,000加利西亚。

遗传异质性

胡贝尔等人（1995）证明了板层状鱼鳞病具有明显的遗传异质性；他们描述了 2 例具有正常转谷氨酰胺酶活性的散发病例，并通过 Western 和 Northern 印迹分析了角质形成细胞转谷氨酰胺酶蛋白和 mRNA 的正常大小和数量。 15 个外显子及其侧翼区域的测序表明与已发表的序列没有偏差。其中一例疑似有近亲关系，但第二例则不然。

Petit 等人分别通过连锁分析、单倍型分析和直接测序（1997）在来自 3 个家庭的 4 名患者中排除了 TGM1 基因作为 ARCI 的原因。其中两名患者是姐妹，她们表现出典型的层状鱼鳞病，而另外两名患者患有中度层状鱼鳞病，伴有更细的鳞屑和可变的红斑。

埃克尔等人（2009）研究了代表 ARCI 整个表型谱的 250 名无关患者，其中包括来自 Eckl 等人先前研究的家庭的 15 名患者（2005），发现 TGM1 突变占病例的 38%，而 ALOX12B（603741）和 ALOXE3（607206）基因突变各占病例的 6.8%。

Fischer（2009）指出，在 520 个孤立 ARCI 家族的队列中，通过直接测序与 ARCI 相关的 6 个基因，在 78% 的患者中发现了突变：32% 的患者发现 TGM1 突变，12% 的患者存在 ALOX12B 突变， ALOXE3占5%，占总数的49%； 29% 的突变存在于其余 3 个基因中：16% 存在于鱼鳞蛋白（NIPAL4; 609383）中，8% 存在于 CYP4F22（611495）中，5% 存在于 ABCA12（607800）中。

Vahlquist 等人在 15 名患有自愈火棉婴儿型 ARCI 的斯堪的纳维亚患者中进行了研究（2010）分析了 7 个 ARCI 相关基因，并鉴定了 8 名患者的 ALOX12B 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 603741.0012 和 603741.0013），以及 3 名患者的 ALOXE3 基因突变（参见例如 607206.0008），并且1 名患者的 TGM1 基因。其余 3 名患者中未发现突变，这表明其他尚未识别的基因的突变也可能导致火棉胶鱼鳞病表型的自我改善。

关联待确认

有关致命型鱼鳞病与 UGCG 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 602874.0001。

▼ 基因型/表型相关性

亨尼斯等人（1998）研究了 14 个板层状鱼鳞病家系的基因型/表型相关性。使用 TGM1 基因区域的微卫星进行连锁分析证实了遗传异质性。在与 TGM1 基因无关的患者中，染色体 2 上确定的第二个区域和染色体 20 上的另一个候选区域被排除，这也证实了至少 3 个板层状鱼鳞病基因座的存在。对与层状鱼鳞病与该位点连锁相容的家族中的 TGM1 基因进行序列分析，发现 7 种不同的错义突变，其中 5 种以前未曾报道过，以及 1 种剪接突变。在该组患者中未发现 TGM1 基因突变的基因型/表型相关性，其中包括 2 名具有相同突变纯合子的无关患者。同样，在具有 TGM1 突变的患者和与 TGM1 基因座无关的患者之间，相同的临床表现没有明显差异。板层状鱼鳞病患者的遗传和临床分类的比较没有表现出一致性，因此表明当时使用的临床标准无法区分该疾病的分子不同形式。

法拉萨特等人（2009）在 104 名常染色体隐性先天性鱼鳞病患者中，有 57 名（55%）发现了 TGM1 突变，其中包括 22 种新突变。 TGM1突变的存在与出生时的胶棉膜、外翻、板状鳞屑和脱发显着相关。与具有错义突变的患者相比，具有至少 1 个截短突变的患者在症状出现时更有可能出现严重的少汗症和过热症状。精氨酸密码子突变的频率很高，很可能是由于 CpG 二核苷酸的脱氨基作用所致。最常见的突变是内含子 5（190195.0002）中的 A 到 G 转变，占突变等位基因的 28%。

哈克特等人（2010）报道了 5 名 ARCI 患者的 TGM1 突变，这些患者生来就有火棉胶膜，其中 3 名患者随后出现了鱼鳞病的特征性泳衣分布（BSI；参见例如 190195.0033），其中 2 名患者出现了自愈性火棉胶婴儿表型。作者还回顾了与 40 多个已报告的 TGM1 突变相关的表型，并指出 BSI 和 SHCB 突变似乎聚集在 TGM1 基因的外显子 5、6 和 7 中。

▼ 命名法

Vahlquist（2010）提出了 ARCI 的一个子分类，用于鱼鳞病的自我改善形式，包括自愈胶棉婴儿和鱼鳞病早产综合征（IPS），被命名为“多形性鱼鳞病”（PI）。 Traupe（2010）认为“多形性”这不是一个理想的术语，因为在大多数情况下鱼鳞病只是改善，并建议“先天性鱼鳞病伴有轻度鳞屑”（CIMS）。此外，Traupe（2010）指出，描述轻度 ARCI 病例的总括术语概念在鱼鳞病 Soreze 共识会议上并未被普遍接受（Oji 等人，2010），因此没有进入新的分类方案。 Taieb 和 Morice-Picard（2010）指出，IPS 亚型最好称为“自愈性先天性疣状角化过度症”。

▼ 历史

MacKee 和 Rosen（1917）回顾了先天性鱼鳞病样红皮病的主题。

Rand 和 Baden（1983）认为隐性板层状鱼鳞病与先天性非大疱性鱼鳞病样红皮病同义，而 Wells 和 Kerr（1965）则认为它们是不同的实体。 Williams（1983）指出可能存在生化差异。霍尔布鲁克等人的经验（1988）认为基于胎儿皮肤活检形态的诊断充满不确定性。