阅读障碍，易感，2； DYX2

阅读障碍，特性，2

细胞遗传学位置：6p22-p21 基因组坐标（GRCh38）：6:15,200,001-46,200,000

有关阅读障碍易感位点遗传异质性的表型描述和讨论，请参阅 DYX1（127700）。

▼ 测绘

卡登等人（1994）回顾了以前的联系研究。染色体 15 上连锁的暗示后来没有得到证实。他们提到了可能与染色体 1 RH 区域中的标记连锁以及与 1p 和 2q 之间的易位连锁的证据。与染色体 6 的 HLA 区域连锁的初步发现在同族研究中通过使用更多信息标记得到证实，并在异卵双胞胎的孤立样本中得到复制。由于阅读障碍和自身免疫性疾病之间可能存在关联，HLA 区域成为攻击目标。亲属样本包括 19 个家庭，其疾病模式与常染色体显性遗传一致。双胞胎样本由 50 个家庭组成。使用 DZ 双胞胎进行连锁分析的优点之一是它们可以完美控制年龄的影响。对 114 对同胞的阅读表现进行分析获得的结果将阅读障碍的数量性状基因座（QTL） 定位于 6p21.3。对 50 对异卵双胞胎样本的相应数据进行分析，为与同一区域的联系提供了证据。综合起来，2 个样本的卡方值为 16.73（p = 0.0002）。对阅读能力有更严重缺陷的双胞胎和近亲同胞进行检查，得出了更强有力的 QTL 证据。 QTL 的位置被严格定义为标记 D6S105 和 TNFB（153440） 之间 2-cM 区域的 100:1 置信区间。

当史密斯等人（1991） 省略了 1 个与染色体 15 的着丝粒区域有强连锁的家族，具有阅读障碍的其余家族揭示了与 6p21.3 上的标记 BF（138470） 和 GLO1（138750） 的连锁，其对应到或仅对应到相同区域接近 HLA 区域。

格里戈连科等人（1997） 将他们的连锁研究结果解释为支持 Cardon 等人报道的染色体 6p 连锁（1994）。

Schulte-Korne 等人的结果（1998） 并不支持假定的染色体 6 阅读障碍基因对拼写障碍表型有强烈影响，尽管染色体 15 上的基因似乎与拼写和单词阅读相关。众所周知，拼写和阅读障碍是密切相关的。

Field 和 Kaplan（1998） 调查了 79 个家庭，其中至少有 2 名同胞受到语音编码阅读障碍（最常见的阅读障碍形式）的影响，并测试了与报告中与阅读障碍相关的遗传标记的关联，这些研究表明与 6p23 存在关联-p21.3。 Lod 评分分析或受影响同胞对方法未发现关联证据。然而，使用受影响谱系成员（APM）方法，当他们使用已发表的等位基因频率和较稀有等位基因的权重时，他们发现了与某些标记连锁和/或关联的重要证据。当他们使用父母估计的标记等位基因频率时，APM 结果并不显着。此外，使用更稳健的 SIMIBD 方法结果并不显着，理论上该方法对标记等位基因频率的错误指定不太敏感。最后，使用 AFBAC 程序进行的基于家庭的关联分析显示没有证据表明与任何标记物有关联。 Field 和 Kaplan（1998） 得出的结论是，使用 APM 方法时应极其谨慎，因为它似乎会产生假阳性结果。

费舍尔等人（1999） 使用 QTL 方法评估了来自 82 个核心家族的 181 个同胞对样本中与 6p25-p21.3 的连锁，这些样本是根据阅读障碍先证者选择的。分析表明，6p21.3 中存在一个 QTL，该 QTL 影响阅读的多个组成部分，并影响语音和拼写技能，而不是像之前所建议的那样特定于音素意识。加扬等人（1999） 同样进行了阅读障碍的 QTL 研究，使用了 126 对同胞的新样本。结果表明，在 6p 上至少 5 cM 的距离上，拼写（lod = 3.10）和语音（lod = 2.42）技能缺陷之间存在显着联系，证实了之前的发现。

费舍尔等人（2002） 继续支持 6p21.3 在阅读障碍中的作用，但新发现的 18p11.2（606616） 上的 QTL 对阅读障碍易感性做出了更重要的贡献。

为了进一步表征阅读障碍与 6p 上 QTL 的连锁，并确定关联峰，Kaplan 等人（2002） 对 11 种定量阅读和语言表型进行了连锁分析以及传递不平衡、总关联和方差成分分析。他们使用包含 29 个标记的新组对 104 个有阅读障碍的家庭进行了基因分型，这些标记跨越了 6p22-p21.3 关键区域的 9 Mb。多点分析表明 D6S461 附近有一个连锁峰。 11 个阅读和语言表型的平均 6p QTL 遗传力为 0.27，正交选择的最大值为 0.66。拼字法选择显示出传递不平衡的峰值以及与特定标记完全关联的有力证据。

威尔卡特等人（2002） 使用遗传连锁分析来评估阅读障碍和注意力缺陷多动障碍（ADHD; 143465） 之间合并症的病因，这两种常见的儿童期疾病经常同时发生。对因阅读缺陷而选择的同胞对的数据分析显示，ADHD 与阅读障碍的 3 种测量指标之间存在提示性双变量关联，表明阅读障碍与 ADHD 之间的共病可能至少部分归因于 6p 上 QTL 的多效性效应。

6p21.3-p22 上主要组织相容性复合体的 HLA I 类（参见 142800）区域紧邻端粒的区域的特征是重组抑制间隔较长，可能使风险位点的精确定位变得非常复杂。安等人（2002） 提供了关于精确标记顺序和距离的信息，并构建了一个标记组，该标记组构建了重组频率的倒置，该倒置扭曲了 6p 位点连锁研究的分辨率，例如阅读障碍。

复制复杂性状（例如发育性阅读障碍）的连锁结果极其困难，部分原因是无法测量精确的潜在表型、样本量小、遗传异质性以及分析中使用的统计方法的局限性。通常，在任何特定的研究中，都会收集多个相关特征，但这些特征是孤立分析的，或者最多是在双变量分析中进行的。理论论证表明，对所有可用特征进行全面的多变量分析应该提供更多的能力来检测连锁。马洛等人（2003） 对影响发育性阅读障碍家庭的阅读和语言相关测量的 QTL 进行了多变量全基因组分析，并在之前的分析中使用过。这些多变量分析的结果比之前对同一数据集进行单变量分析的结果要清晰得多，有助于解决许多关键问题。对于染色体 6，多变量分析优于所有单变量分析。马洛等人（2003） 因此表明，多变量连锁分析可用于剖析发展性阅读障碍等复杂的认知特征。

通过连锁和关联分析，Defenbacher 等人（2004） 完善了影响阅读障碍的 6p21.3 QTL。位于关键连锁区域的几个候选基因被排除。

与 KIAA0319 基因的关联

Francks 等人对来自英国的 223 名有阅读障碍的同胞进行了研究（2004） 使用关联分析来识别 6p22.2 上的潜在 QTL。该关联研究涉及跨越 TTRAP 基因（605764） 和邻近未表征基因 KIAA0319（609269） 的前 4 个外显子的 77 kb 区域。该关联区域也位于第三个基因 THEM2（615652） 的直接上游。在来自英国的第二个同胞样本以及科罗拉多州双胞胎同胞的孤立样本中发现了这些关联的证据。在英国和美国样本中都发现了一种阅读障碍的主要风险单倍型（1-1-2），频率约为 12%：1-1-2 单倍型由 rs4504469、rs2038137 和 rs2143340 SNP 组成。由于单倍型没有通过任何蛋白质编码多态性来区分，Francks 等人（2004）表明功能变异可能与基因表达有关。

科普等人（2005） 试图鉴定负责阅读障碍与 6p 连锁的基因；他们给出了 6p22.2 上 575 kb 区域的关键位置。他们在孤立样本中对该区域内的基因进行了系统的、高密度连锁不平衡筛选，结合基于家庭和病例对照设计，其中阅读障碍被定义为阅读障碍（RD）的极端表现。通过 DNA 合并，他们首先观察到与 17 个 SNP 相关的证据，其中 13 个位于 KIAA0319 基因（609269） 中。在 143 名发育障碍先证者及其父母的半孤立样本中，6 个 SNP 显示出显着的关联证据，其中包括 KIAA0319 基因外显子 4 中改变氨基酸的 SNP（A311T，rs4504469）。这些数据和其他数据得出这样的结论：KIAA0319 是阅读障碍的易感基因。基因产物在大脑中表达。

通过对 Francks 等人报道的跨越 77-kb RD 相关区域的风险和非风险 BAC 序列进行成对比较（2004），丹尼斯等人（2009） 在 KIAA0319 启动子区域鉴定了 7 个 SNP。 Francks 等人之前研究过的英国 264 个家庭队列中，rs9461045 的次要等位基因与阅读障碍有关（2004）（p 值范围从 0.0003 到 0.01）。 Dennis 等人通过人神经母细胞瘤和胚胎肾细胞的体外表达测定（2009） 表明，KIAA0319 启动子区域中 rs9461045 的小等位基因通过创建转录沉默子 OCT1（POU2F1; 164175） 的结合位点，导致 KIAA0319 表达减少。 RNAi 介导的 OCT1 敲低导致神经元和非神经元人类细胞系中 KIAA0319 的表达增加。

在欧洲白人血统的个体中，Paracchini 等人（2008） 发现 TTRAP 基因中 rs2143340 的次要等位基因与阅读和拼写成绩不佳显着相关（p = 0.03 至 0.003）。当智商大于 90 时，这种关联性更强。1-1-2 单倍型（rs4504469、rs2038137 和 rs2143340）也显示出与表现不佳的关联性（p = 0.05 至 0.005）。研究结果表明，影响 KIAA0319 基因表达的遗传变异不仅限于患有阅读障碍的个体，还可能影响一般人群的阅读能力。

Elbert 等人在 48 名患有阅读障碍的白人先证者中进行了研究（2011） 发现了该疾病与 KIAA0319 基因 5-prime 区域中几个假定的功能变异之间存在轻微关联的证据，但 p 值未针对多重测试进行校正。没有发现与 Dennis 等人报告的 2 个 SNP 存在关联（2009）（rs9461045 和 rs3212236）。 KIAA0319 5-prime 区域的单倍型，包括微卫星标记 JA04 和 26 bp ins/del（rs71815143），与队列中的阅读障碍相关（JA04 的 p = 0.0067）。埃尔伯特等人（2011） 认为 KIAA0319 的表达变化可能会增加发生阅读障碍的风险，而 KIAA0319 被认为在神经元迁移中发挥着作用。

与 DCDC2 基因的关联

在一项针对 153 个有阅读障碍的核心家庭的研究中，Meng 等人（2005） 发现阅读障碍与染色体 6p22 上 DCDC2 基因（605755） 内的几个 SNP 之间存在显着关联。在保留智商的情况下，几种阅读表型存在显着的传递不平衡，这表明对阅读表现有特定的影响。在 10 个核心家族中，在内含子 2 中鉴定出包含 168 bp 富含嘌呤区域的 2,445 bp 缺失。在富含嘌呤的区域内是一个多态性复合短串联重复序列（STR），由 10 个等位基因组成，其中包含可变拷贝数的（GAGAGGAAGGAAA）n 和（GGAA）n 重复单元。数据库分析确定了分布在富含嘌呤区域的 131 个假定转录因子结合位点，包括大脑相关转录因子 PEAS3（ETV4; 600711） 和 NFATP（NFATC2; 600490） 的多个拷贝结合位点。 STR 的等位基因处于显着不平衡状态，具有多种阅读特征。发现与阅读性能存在强连锁不平衡（p = 0.00002）。孟等人（2005） 认为 DCDC2 表达的变化可能会导致大脑功能的微妙变化。

孟等人（2011） 研究了 DCDC2 基因内含子 2 中保守的多态性富含嘌呤 STR（他们称之为 BV677278）与阅读障碍之间的关联机制。电泳迁移率变动分析表明，BV677278 序列与人脑裂解物以及淋巴瘤细胞中的核蛋白结合。 BV677278 6 个最常见的等位基因在 P19 细胞（可分化为神经元和神经胶质细胞的多能鼠细胞）中的表达表明，这些等位基因具有一系列 DCDC2 特异性增强子活性。研究结果表明，BV677278 等位基因可以不同程度地改变 DCDC2 表达，这可能与中枢神经系统神经迁移的变化有关。

舒马赫等人（2006） 指出最频繁复制的阅读障碍易感区域是 6p22-p21。他们在 137 个具有阅读障碍的三联体中搜索了该区域的连锁不平衡（LD）。 LD 区域的详细细化，包括其他标记的测序和基因分型，在单标记和单倍型分析中显示了 DCDC2 内的显着关联。这种关联似乎在严重受影响的患者中最为强烈。这种关联在 239 个三联体的孤立样本中得到了证实。舒马赫等人（2006）确定DCDC2在胎儿和成人中枢神经系统中表达。这与该蛋白质的假设功能（包含可能参与皮质神经元迁移的双皮质素同源结构域）一起，与神经元迁移和成熟异常的阅读障碍患者的研究结果一致。

林德等人（2010） 确定了 DCDC2 基因中的单核苷酸多态性（SNP） 与 1,067 名个体的阅读和拼写正常变异之间的关联，其中包括 90 对同卵双胞胎和 305 对异卵双胞胎，这些人来自 522 个未选择阅读障碍的澳大利亚家庭。发现内含子 9 中的 rs1419228 与规则单词阅读和拼写（p = 0.002） 以及不规则单词阅读（p = 0.004） 显着相关，而内含子 4 中的 rs1091047 与不规则单词阅读显着相关（p = 0.0034）。另外四个 SNP（rs9467075、rs9467076、rs7765678 和 rs6922023）名义上与阅读和拼写相关。林德等人（2010） 指出，他们的研究支持 DCDC2 作为阅读障碍的风险基因，并表明 DCDC2 可以对普通人群中正常变化的阅读技能起作用。

马里诺等人（2011）评估了来自 180 个意大利核心家庭的 581 个人的各种语言和数学能力，这些人由患有发展性阅读障碍的先证者确定。患有阅读障碍的先证者在数学领域的总体表现往往低于平均水平，但在语言领域的表现接近平均水平。基因分型显示 DCDC2 BV677278 的等位基因 2 与“指趾事实”之间存在关联的证据（p = 0.02） 在 85 个信息丰富的家庭中，但与语言表型没有关联。这些发现表明 DCDC2 基因对阅读能力和数学技能具有多效性影响，但 Marino 等人（2011） 强调结果应该谨慎解释并且需要重复。

通过对来自纵向出生队列的个体的 DCDC2 区域进行单倍型分析，雅芳父母和儿童纵向研究（ALSPAC）（Boyd 等人，2013）、Powers 等人（2013） 在 DCDC2 的一个块内确定了两个 6 标记单倍型，它们与阅读和语言表型表现下降相关：CGCGAG 与阅读障碍相关，GACGAG 与语言障碍相关。单倍型块与 BV677278 的等位基因 5 和 6 非常接近且连锁不平衡，Powers 等人（2013）称为“READ1”（与阅读障碍-1 相关的监管要素）。质谱和染色质免疫沉淀研究确定转录因子 ETV6（600618） 是 READ1 结合蛋白，这表明 READ1 是一种调控元件。 DCDC2风险单倍型与KIAA0319基因5-prime区域的风险单倍型表现出协同效应；几个基因中风险单倍型呈阳性的个体在所有阅读和语言表型检查中表现出明显较差的表现。研究结果表明，READ1 是影响阅读和语言技能的调节因素。