哈尔珀林-伯克综合征; HLBKS

伴有痉挛性四肢瘫痪、视神经萎缩、癫痫发作和大脑结构异常的神经发育障碍； NEDSOSB

有证据表明 Halperin-Birk 综合征（HLBKS） 是由染色体 4q21 上 SEC31A 基因（610257） 的纯合突变引起的。据报道就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

哈尔珀林等人（2019） 报道了 2 名兄弟姐妹，他们出生于一个高度近亲的贝都因家庭，患有严重的先天性神经发育障碍，分别导致 4 岁和 2 岁时死亡。通过超声检查，子宫内明显可见小头畸形、胼胝体发育不全和轻度宫内生长迟缓。出生后，患者发育迟缓，随后几乎没有发育进展。他们没有视觉或语言交流，无法行走，只有极少的无目的运动，并且患有痉挛性四肢瘫痪，伴有肌张力亢进、反射亢进和挛缩。其他特征包括与胃食管反流和反复误吸相关的假性延髓麻痹、先天性白内障、视神经萎缩和听力障碍。两人在出生后不久均出现局灶性和全身性癫痫发作，脑电图显示背景活动紊乱，伴有尖锐的棘波放电。畸形特征包括头骨形状异常、尖三角脸、小颌畸形、高拱腭、厚嘴唇、长睫毛和臀部脱位。一名患者患有马蹄内翻足、先天性膈疝、脐疝和腹股沟疝以及膜周室间隔缺损（VSD）。两人的脑成像均显示严重的结构异常，包括半叶前脑无裂畸形、胼胝体发育不全、脑室扩大和阴道头畸形。

▼ 遗传

Halperin 等人报道的 HLBKS 在家族中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

2 名同胞，由近亲贝都因父母所生，HLBKS、Halperin 等人（2019） 在 SEC31A 基因（610257.0001） 中发现了纯合移码突变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。对携带该突变的亲本细胞的分析表明，它导致无义介导的 mRNA 衰减和功能完全丧失。果蝇中该基因的敲低再现了表型（参见动物模型）。 CRISPR/Cas9 介导的人 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞中 SEC31A 基因的敲除导致细胞无法扩增以产生可行的克隆。与对照组相比，HEK293 细胞中该基因的敲低导致对内质网（ER） 应激的敏感性增加。

▼ 动物模型

哈尔珀林等人（2019） 发现果蝇中 sec31a 的完全缺失会导致胚胎死亡，并与眼睛和大脑发育缺陷相关，这与神经发育异常一致。