豪泉综合症; HAFOUS

伴有言语障碍、行为异常和面部畸形的智力发育障碍

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染色体 16p13.2 缺失综合征，包括

有证据表明，Hao-Fountain 综合征（HAFOUS）是由染色体 16p13.2 上的 USP7 基因（602519）杂合突变引起的。

一些具有相似表型的患者具有较大的染色体16p13.2杂合缺失，包括USP7基因和其他邻近基因。

▼ 说明

浩泉综合征（HAFOUS）是一种神经发育障碍，其特征为整体发育迟缓、智力发育不同程度受损（伴有显着言语迟缓）、行为异常（如自闭症）和轻度面容畸形。其他特征各不相同，但可能包括张力减退、喂养问题、步态不稳、行走迟缓、男性性腺功能减退症以及眼部异常，例如斜视。一些患者会出现癫痫发作，一些患者的脑部成像显示轻度白质异常（Fountain 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

郝等人（2015）报告了 6 名不相关的儿童患有与染色体 16p13.2 的从头杂合微缺失相关的可变神经发育障碍，以及 1 名患者在染色体 16p13.2 上的 USP7 基因（602519）中存在从头杂合截短变异。所有人都患有发育迟缓和智力障碍，其中 5 人被诊断患有自闭症谱系障碍。其他常见特征包括癫痫发作（5 名患者）、隐睾或小阴茎（5 名男性中有 4 名）、肌张力低下（4 名患者）和攻击行为（4 名患者）。其他特征包括轻度非特异性畸形特征以及言语不佳或缺失并伴有言语失用症。几乎所有患者都接受过特殊教育。

喷泉等人（2019）报告了 11 名患者（患者 10-17、21-23），包括 2 名同胞，患有类似的发育障碍。在临床基因组或外显子组测序确定了假定的 USP7 突变后，通过包括 USP7 相关疾病联系页面和 GeneMatcher 在内的多个不同实验室或机构的合作，确定了这些患者。进行反向表型分析。所有患者均存在整体发育迟缓，智力发育不同程度受损，言语发育明显迟缓； 2 是非语言的。他们的运动发育迟缓，大约在 3 年（17 至 156 个月）时才开始行走，但许多人步态异常，其中 1 名患者不能行走。少数患者的智商测量范围为 52 至 80。大多数患者有行为异常，包括自闭症、自闭症特征、冲动、强迫性、发脾气、注意力缺陷多动障碍、攻击性和操纵行为。四名患者出现癫痫发作。其他可变特征包括肌张力低下、胃食管反流引起的喂养困难、便秘或腹泻、睡眠障碍、哮喘、身材矮小、脊柱侧凸、驼背和小手或小脚。男性往往患有性腺功能减退症，伴有隐睾和小阴茎。几乎所有患者都有轻度畸形的面部特征，包括深陷的眼睛和突出的鼻中隔延伸到鼻翼下方，但没有可识别的模式。常见眼部异常，包括内斜视、近视、斜视和眼球震颤。 5 名患者的脑 MRI 异常表现为白质减少、脑室扩大、非特异性白质异常、胼胝体薄和轻度脑回异常，但少数患者脑成像正常。还报告了另外三名具有相似表型的患者（18、19 和 20），但每人都具有可能导致表型的额外遗传变异。另外两名患者（患者 7 和 8）具有影响 USP7 的较大从头杂合缺失。总共有 16 名患者通过基因分析确诊患有该疾病，从而可以对表型进行细化。

▼ 细胞遗传学

郝等人（2015）报道了 6 名不相关的儿童患有与染色体 16p13.2 的从头杂合微缺失相关的可变神经发育障碍。没有一个微缺失是重复出现的，它们的大小范围为 91.6 kb 到 4.74 Mb。最小的删除区域为 91.6 kb，包含 2 个基因：USP7 和 CARHSP1（616885），而最大的删除区域包含 17 个基因。最小重叠区域（SRO）延伸 47.7 kb（89.7-90.2 Mb, GRCh37）。最多的端粒和最多的着丝粒断点包含在最大的删除区域（chr16：4,868,744-9,611,741，GRCh37）。所有删除均包括 USP7 基因。这些患者是通过对多个大型临床数据库（包括超过 94,000 名个体）的微阵列分析来确定的。

▼ 遗传

Fountain 等人在 IDDIBAF 患者中发现了 USP7 基因的杂合突变（2019）从头开始。

▼ 分子遗传学

在一名患有 HAFOUS 的 13 岁女孩中，Hao 等人（2015）鉴定了 USP7 基因中的从头杂合无义突变（Y143X; 602519.0001）。没有进行变体的直接功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致单倍体不足。然而，体外敲除细胞中的 USP7 会导致 TRIM27（602165）蛋白水平下降，并导致内体蛋白循环受损，同时 F-肌动蛋白积累减少。

Fountain 等人在 11 名患者（患者 10-17、21-23）（包括 2 名同胞）中使用了 HAFOUS（2019）鉴定了 USP7 基因中的从头杂合点突变（参见，例如 602519.0002-602519.0005）。这些突变是通过临床基因组或外显子组测序发现的。有1个无义突变、2个移码突变、2个剪接位点突变、5个错义突变；突变发生在整个基因中。另外三名具有相似表型的患者（患者 18、19 和 20）在 USP7 基因中具有从头错义变异，但每个患者都具有可能导致表型的额外遗传变异。另外两名患者（患者 7 和 8）具有影响 USP7 的较大从头杂合缺失。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设单倍体不足导致功能丧失效应，因为一些患者存在无义突变、移码突变或缺失突变。没有明显的基因型/表型相关性。