免疫缺陷 15B； IMD15B

有证据表明，immunodeficiency-15B（IMD15B） 是由染色体 8p11 上 IKBKB 基因（603258） 的纯合突变引起的。

IKBKB 杂合突变导致 IMD15A（618204），这是一种较轻且发病较晚的免疫缺陷。

▼ 说明

免疫缺陷-15B（IMD15B） 是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷病，其特征是在婴儿期出现危及生命的细菌、真菌和病毒感染，并且无法生长。实验室研究显示丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症，B 细胞和 T 细胞数量相对正常。然而，功能研究表明免疫细胞的分化和激活受损（Pannicke 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

潘尼克等人（2013） 报道了 4 名来自加拿大马尼托巴省和萨斯喀彻温省地区的北克里人血统患者，他们在出生后不久就出现了与严重联合免疫缺陷（SCID） 一致的临床表型。这些患者之间没有密切的家庭联系。患者在出生后的最初几个月内出现多种细菌、真菌和病毒感染，包括念珠菌病、肺炎、菌血症和败血症、脑膜炎和骨髓炎。从患者体内分离出多种不同的微生物，包括大肠杆菌、鸟分枝杆菌、单核细胞增生李斯特菌、肺炎球菌、粘质沙雷氏菌和克雷伯氏菌。其他特征包括慢性腹泻和生长迟缓。两名患者在婴儿期死亡。一名患者成功接受了骨髓移植，另一名患者成功接受了脐带血移植。 1 名患者的一名受影响的同胞在 14 个月大时死亡。 1例患者尸检显示脾脏小，胸腺小，颈部和肠系膜淋巴结缺乏；一些淋巴聚集体缺乏生发中心。实验室研究显示，所有患者均存在低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症，除 1 例外，所有患者的 B 细胞数量均正常。所有患者的 T 细胞计数均正常，3 例 NK 细胞减少。早期淋巴细胞发育正常，但这些细胞随后的分化和增殖有缺陷。没有患者有肝损伤的证据。

尼尔森等人（2014） 报道了一名由土耳其近亲父母所生的女婴，患有严重的免疫缺陷，导致 14 个月大时死亡。在顺利接种卡介苗后，她在 5 个月大时出现了真菌性肺炎（耶氏肺孢子虫）。免疫学检查显示血清 IgM 增加、同种型转换记忆 B 细胞缺失、CD45R0+ 记忆 T 细胞数量减少。 9 个月大时，她出现牛分枝杆菌全身感染。尽管接受了严格的治疗，她还是因心脏骤停而死亡。

▼ 遗传

Pannicke 等人报道的 IMD15B 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Pannicke 等人在 4 名患有原发性免疫缺陷的克里族患者中（2013） 在 IKBKB 基因（c.1292dupG; 603258.0001） 中发现了纯合截短突变，导致蛋白质功能完全丧失。该突变是通过纯合性作图发现的，然后对染色体 8p 上候选区域内的基因进行测序。对患者成纤维细胞的功能和基因表达研究表明，其对受体激活和参与免疫的 NFKB 信号传导有不同的影响。 NFKBIA（164008） 响应 TNFA（191160） 和鞭毛蛋白（通过 TLR5（603031） 发挥作用）的磷酸化受损，但对 IL1B（147720） 的反应仅轻微受损。 IL6（147620） 对 TNFA 的反应正常，但对脂多糖的反应降低，通过 TLR4（603030） 发挥作用。这些研究表明 NFKB 靶基因的调节对 IKBKB 功能的选择性依赖性。患者外周血中的B细胞和T细胞几乎都是幼稚型的，并且B细胞、T细胞和NK细胞在某些条件下表现出较差的分化或促有丝分裂反应。这些发现与 IKBKB 在通过各种表面受体传递信号中的作用一致。潘尼克等人（2013） 指出，这些 IKBKB 无效突变患者的表型并不像无效小鼠模型中那么严重，后者是致命的（Li et al., 1999）。

Nielsen 等人在一名由近亲父母出生的土耳其婴儿中发现了致命的 IMD15B（2014） 鉴定了 IKBKB 基因中的纯合截短突变（R272X; 603258.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的。患者细胞的蛋白质印迹分析显示完全缺乏 IKBKB 蛋白，尽管 IKKA（CHUK; 600664） 和 NEMO（IKBKG; 300248） 水平与对照相似。对患者 T 细胞的刺激未能导致 p65（NFKB3；164014） 磷酸化，并且患者 T 细胞未能响应刺激而增殖。研究结果表明，IKBKB 对于 T 细胞的激活和 B 细胞的分化至关重要。