胰腺癌，易感性，4； PNCA4

这种形式的胰腺癌易感性是由 BRCA1 基因（113705） 的杂合突变引起的。

有关胰腺癌遗传异质性的背景、表型描述和讨论，请参阅 260350。

▼ 测绘

这种形式的胰腺癌易感性是由 BRCA1 基因突变引起的，Miki 等人（1994） 对应到染色体 17q21。

▼ 分子遗传学

阿尔-苏赫尼等人（2008）发现 7 名携带杂合种系 BRCA1 突变的胰腺癌患者中有 5 名（71%） 的胰腺肿瘤 DNA 中 BRCA1 基因座杂合性丢失（参见例如 113705.0003 和 113705.0018）。 4 例胰腺肿瘤 DNA 可用于测序，其中 3 例显示野生型等位基因缺失。相比之下，9 名散发性胰腺癌且无种系 BRCA1 突变的患者中，只有 1 名（11%） 在 BRCA1 基因座处显示 LOH。阿尔-苏赫尼等人（2008） 得出结论，BRCA1 种系突变可能导致胰腺癌的发生，并建议考虑对具有这些突变的个体进行胰腺癌筛查计划。

珍等人（2015） 对 727 名患有胰腺癌且有阳性家族史的无关先证者的种系 DNA 进行了 BRCA1 和 BRCA2（600185）（包括删除和重排）、PALB2（610355） 和 CDKN2A（600160） 突变的检测。在这些先证者中，521 人符合家族性胰腺癌的标准（FPC；至少 2 名受影响的一级亲属）。 FPC先证者中有害突变的患病率（排除意义不明的变异）为BRCA1，1.2%； BRCA2，3.7%； PALB2，0.6%；和CDKN2A，2.5%。检测到四种新的有害突变。 FPC 先证者在 4 个基因中携带更多突变（8.0%） 比非家族性胰腺癌先证者（3.5%; OR = 2.40, 95% CI 1.06-5.44, p = 0.03）。 4 个基因中任何一个的有害突变检测呈阳性的概率高达 10.4%，具体取决于癌症家族史。

▼ 临床管理

戈兰等人（2019） 进行了一项随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验，以评估奥拉帕尼（一种 PARP（参见 173870）抑制剂）作为具有种系 BRCA1 或 BRCA2 突变和转移性胰腺癌患者的维持治疗的疗效以及在一线铂类化疗期间未进展的疾病。主要终点是无进展生存期，通过盲法孤立中央审查进行评估。在接受筛查的 3,315 名患者中，154 名患者接受了随机分组并被分配至试验干预组（92 名患者接受奥拉帕尼治疗，62 名患者接受安慰剂治疗）。奥拉帕尼组的中位无进展生存期显着长于安慰剂组（7.4 个月 vs 3.8 个月；疾病进展或死亡的风险比，0.53；95% 置信区间（CI），0.35 至 0.82；p = 0.004 ）。数据成熟度为 46% 的总体生存期中期分析显示，奥拉帕尼组和安慰剂组之间没有差异。与健康相关的生活质量没有显着的组间差异。奥拉帕尼组 3 级或以上不良事件的发生率为 40%，安慰剂组为 23%。戈兰等人（2019） 得出的结论是，在患有种系 BRCA 突变和转移性胰腺癌的患者中，维持奥拉帕尼组的无进展生存期比安慰剂组更长。