脱皮综合症4； PSS4

类似SIEMENS的大疱性鱼鳞病
鱼鳞病，剥脱性，常染色体隐性遗传；AREI

有证据表明剥皮综合征 4（PSS4） 是由染色体 3q21 上的 CSTA 基因（184600） 纯合突变引起的。

有关脱皮综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 PSS1（270300）。

▼ 临床特征

哈塞尔等人（2003） 报道了 2 个相关的贝都因家庭，其中 5 人的手脚皮肤脱皮，身体其他部位普遍出现干燥脱皮的情况。作者认为这种疾病是先天性剥脱性鱼鳞病的一种新变体。该表型与西门子大疱性鱼鳞病（IBS；146800）和环状表皮松解性鱼鳞病（607602）有一些共同特征，临床区分似乎很困难。然而，贝都因家族受影响成员的组织学、超微结构和遗传特征将鱼鳞病与之前报道的鱼鳞病区分开来。鱼鳞病在出生后不久出现，表现为手掌和脚底非红斑皮肤的细小剥落。在潮湿和受伤的区域，明显的、界限分明的裸露皮肤区域类似于“mauserung”。 IBS现象。与IBS不同，该疾病在组织学检查中没有表皮松解症。电子显微镜显示基底角质形成细胞中有明显的细胞间水肿和大量角蛋白丝聚集。组织学检查或电子显微镜无法确定裂解水平。在受影响的表皮中观察到异常的角蛋白-1（KRT1；139350）表达；然而，所有其他角蛋白，包括 K2e（KRT2；600194），其分布与正常对照中观察到的分布相当。遗传方式符合常染色体隐性遗传。

布莱登等人（2011） 研究了患有剥脱性鱼鳞病的贝都因家族，最初由 Hatsell 等人报道（2003）和一个具有相似表型的土耳其家庭。两个家族中受影响的个体在出生后不久就出现全身大部分皮肤干燥、鳞状，手掌和足底出现非红斑角化过度皮肤粗糙脱皮，过度潮湿和轻微创伤会加剧这种情况。两个家族的皮肤活检的电子显微镜显示，表皮上层大多表现正常，但基底和基底上细胞层有明显的细胞间水肿，基底角质形成细胞中有张力丝聚集，表明皮肤剥落是由角质形成细胞附着薄弱引起的在基底层和下基底上层。细胞与细胞接触的详细视图显示，与上表皮层相比，基底层桥粒的数量和紧密度有所减少，并且细胞间相互作用部分松弛。

巴甫洛维奇等人（2012） 描述了一个约旦裔美国大家庭，其中 10 名成员患有肢端脱皮综合征。先证者是一名 24 岁男性，一生都有手脚脱皮的病史，接触热、摩擦、出汗或水后情况会恶化，并且还伴有瘙痒。轻轻摩擦即可轻松剥离肢端皮肤，留下柔软的浅表糜烂，通常在 2 至 3 天内愈合；然而，在相同或邻近区域再次出现脱皮。检查发现手掌、脚底、手指和脚趾上有红斑、界限分明、细小、鳞屑斑块，这些斑块也影响到背部表面。在结垢区域附近，可以看到不对称的表面侵蚀。没有出现水疱，指甲看起来正常。一名 18 岁的姐妹也出现了类似的肢端皮肤脱皮现象，并且至少还有其他 8 名受影响个体的家族史也已确定。患者表皮组织学呈正角化过度，颗粒层部分区域有细小的嗜碱性颗粒。在颗粒层上方可见数层正常角质细胞，但在这些层上方，有大约 20 层松散堆积、染色较不密集的肿胀细胞，类似于阴影细胞。在水肿区上方，存在几层外观正常的角质细胞。劈裂主要发​​生在水肿区以及紧邻角膜下区域。棘层和基底层、真皮表皮交界处和真皮未见异常。从超微结构上看，颗粒层的一些细胞显示出与正常出现的张力原纤维和致密区域相邻的小的电子透明孔。光学显微镜下的清晰区域（阴影细胞）显示肿胀的细胞具有松散组装的丝束。角质细胞之间偶尔发现球状沉积物。在许多区域，角质细胞之间发生分离，以及角蛋白丝的细胞溶解和断裂。在细胞间裂解区域附近，细胞与细胞之间的粘附通过完全保存的、外观正常的桥粒牢固地维持。

莫斯布鲁格-马丁茨等人（2015） 报道了一名 25 岁伊朗男子，其父母是表亲，患有先天性红皮病、多汗症和弥漫性掌跖角化过度，伴有皮肤粗糙脱皮。检查显示对称性弥漫性淡黄色掌跖角化过度，并侵犯手和足的背部。在手、脚和四肢远端观察到皮肤剥落，留下界限清楚的裸露区域，其下方有红斑和糜烂。还存在广泛的细小鳞屑、肘部苔藓样变和膝盖角化过度。头发、指甲和牙齿均正常。一位 33 岁的姐妹表现出类似的皮肤特征，但更温和。足底和踝部皮肤组织学显示轻度角化过度、颗粒层突出、棘层轻度海绵状增生，但无表皮松解性角化过度迹象，仅有轻度真皮炎症。踝部皮肤电镜显示角化桥粒正常，棘层有轻度细胞间水肿，基底层无，桥粒外观正常，基底角质形成细胞内角蛋白丝突出，角化包膜厚度减少。屏障异常表现为角质层层状脂质组织紊乱、非层状电子致密材料和囊泡内容物、过早且不均匀的层状体分泌以及分泌的层状体内容物的加工延迟。这些发现与经皮失水水平略有升高相关。

▼ 测绘

Hatsell 等人通过对患有先天性剥脱性鱼鳞病的大型贝都因人家系进行连锁​​分析（2003） 发现了与染色体 12q13 的暗示性联系。布莱登等人（2011） 对来自同一贝都因谱系的 2 个受影响个体进行了高分辨率纯合性作图，并在 SNP rs6783609 和 rs6438966 之间的染色体 3q21 上发现了一大块纯合性。 SNP 数据分析显示，12q13 染色体区域没有明显的共享纯合性区块；通过对整个区域的微卫星标记进行基因分型，证实了与 3q21 的连锁。

▼ 分子遗传学

在一个近亲贝都因亲属中，患有常染色体隐性遗传性剥脱性鱼鳞病，对应到染色体 3q21，最初由 Hatsell 等人报道（2003），布莱登等人（2011） 鉴定了候选基因 CSTA（184600.0001） 中剪接位点突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在 300 个对照染色体中未检测到。 Blaydon 等人在具有类似剥脱性鱼鳞病表型的土耳其家庭受影响成员中（2011） 鉴定了 CSTA（184600.0002） 中无义突变的纯合性。

Pavlovic 等人最初报道了一名来自约旦美国大家庭的患有肢端脱皮综合征的患者（2012） 并且在 TGM5（603805）、CDSN（602593）、KRT14（148066） 或 KRT5（148040） 基因中未发现突变，Krunic 等人（2013） 进行了全外显子组测序并鉴定了 CSTA 基因中的纯合无义突变（K22X; 184600.0003）。该突变位于 20 Mb 的纯合性区域，在家族中与疾病分离。克鲁尼奇等人（2013） 指出，诊断为肢端 PSS 的患者和诊断为剥脱性鱼鳞病且携带 CSTA 纯合突变的患者的特征之间存在相当大的重叠（Blaydon 等，2011），并表明不同的诊断代表了临床表现的差异。描述而不是疾病病理生理学。

Moosbrugger-Martinz 等人通过对一名患有全身性脱皮和弥漫性掌跖角化过度的 25 岁伊朗男性的候选基因进行直接测序，发现了该男性的候选基因（2015） 排除了 TGM5 中的突变，并鉴定了 CSTA 基因中无义突变的纯合性（R58X; 184600.0004）。作者指出，该患者的组织学显示角质化细胞包膜减弱，表皮屏障受损，但基底层没有明显的细胞间水肿，正如之前在 CSTA 突变患者中观察到的那样（Blaydon 等，2011）；相反，皮肤活检显示轻度细胞间水肿主要发生在棘层。