含脱水解酶结构域的蛋白 12、溶血磷脂酶； ABHD12

HGNC 批准的基因符号：ABHD12

细胞遗传学位置：20p11.21 基因组坐标（GRCh38）：20:25,294,743-25,390,835（来自 NCBI）

▼ 说明

内源性大麻素脂质递质 2-花生四烯酰甘油（2-AG）作用于大麻素受体 CB1（CNR1; 114610）和 CB2（CNR2; 605051），并在突触可塑性和神经炎症中发挥作用。 ABHD12 通过将 2-AG 转化为代谢物花生四烯酸和甘油来使其失活（Fiskerstrand 等人，2010）。

▼ 克隆与表达

Fiskerstrand 等人通过寻找染色体 20 区域中与多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障相关的基因（PHARC; 612674）（2010）确定了 ABHD12。 Abhd12 在所有检查的小鼠组织中都有不同水平的表达，其中在小胶质细胞中表达最高，其次是前列腺和巨噬细胞。在所有检查的小鼠大脑区域中也检测到高表达。

纳维亚-帕尔达纽斯等人（2012）报道推导的 398 个氨基酸的人 ABHD12 蛋白在 N 末端附近有一个跨膜结构域，随后是一个保守的 α/β-水解酶结构域（ABHD）折叠，具有由 ser246、asp333 和 his372 组成的催化三联体。 ABHD12 的活性位点预计面向管腔或细胞外空间。 ABHD12 与其小鼠和大鼠直系同源物具有约 93% 的氨基酸同一性，并且脂肪酶基序和预测的催化三联体完全保守。在 HEK293 细胞中表达后，SDS-PAGE 检测到 ABHD12 的表观分子量约为 46 kD。

▼ 基因结构

菲斯克斯特兰德等人（2010）确定ABHD12基因包含13个编码外显子。

▼ 测绘

Fiskerstrand 等人通过基因组序列分析（2010）将 ABHD12 基因对应到染色体 20p11.21。

▼ 基因功能

纳维亚-帕尔达纽斯等人（2012）发现人 ABHD12 在 HEK293 细胞中表达后，对内源性大麻素 2-花生四烯酰甘油（C20:4）（2-AG）显示出强大的水解酶活性。它显示最佳pH值在7.2和9.1之间。在饱和和不饱和单酰基甘油（MAG）中，ABHD12优选AG的1（3）异构体，其次是2-AG和MAG（C14:0），它们水解至相同程度。 ABHD12 对甘油二酯和甘油三酯的活性可以忽略不计，并且不会水解脂肪酸酰胺或脂质磷酸盐。定点诱变证实，ABHD12 依赖性 2-AG 水解需要 ser246 和 asp333。

▼ 分子遗传学

Fiskerstrand 等人对来自挪威、阿拉伯联合酋长国、美国和阿尔及利亚 9 个家庭的 19 名患有常染色体隐性遗传疾病的人进行了研究，其特征是缓慢进行性多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障（PHARC; 612674）（2010）在 ABHD12 基因（613599.0001-613599.0004）中鉴定出 4 个不同的纯合功能丧失突变。在来自挪威（613599.0001）和阿尔及利亚（613599.0003）的家庭中发现了常见突变。预计所有突变都会导致酶功能完全丧失。所有患者均未出现可能与 2-AG 水平升高相关的行为障碍或食欲异常。研究结果表明 ABHD12 在中枢和周围神经系统以及眼睛中发挥重要功能。菲斯克斯特兰德等人（2010）指出，未来通过药物介导的干扰这种酶来治疗神经退行性疾病必须考虑长期影响的潜在风险。

Nishiguchi 等人在一名西班牙患者和一名荷兰 PHARC 患者中进行了研究（2014）分别鉴定了 ABHD12 基因突变的纯合性和复合杂合性（613599.0005-613599.0007）。西口等人（2014）还在 4 名患有色素性视网膜炎（RP；见 268000）的西班牙同胞中发现了复合杂合 ABHD12 突变，其中后囊下白内障和感音神经性听力损失归因于年龄或 RP 的正常病程，并且没有多发性神经病的迹象或检测到共济失调；作者认为，该家族扩大了与 ABHD12 突变相关的表型范围，包括非综合征形式的视网膜变性。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、2-BP DEL/3-BP INS、337GA/TTT

Fiskerstrand 等人在来自 4 个挪威家庭的 8 名患有多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障的患者中（PHARC; 612674）（2010）在 ABHD12 基因的外显子 3（337_338delGAinsTTT）中发现了纯合插入缺失突变。预计该突变会导致终止密码子过早出现。基于人群的筛查发现，190 名健康个体中有 2 人是该突变的杂合携带者，导致该人群中的发病率估计为 36,000 分之一。该表型的特点是成年后出现周围神经病变，尽管许多人从小就有高弓足、感觉减退和感音神经性听力损失。这种疾病随着成年后出现色素性视网膜炎和白内障而缓慢进展。弗兰克共济失调是可变的，并且也表现出在成年后发病较晚。

.0002 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12，14-KB DEL

Fiskerstrand 等人对来自阿拉伯联合酋长国的 3 名患有多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障的家庭成员进行了研究（PHARC; 612674）（2010）在 ABHD12 基因中鉴定出纯合的 14 kb 缺失和 2 bp 插入（del14007insGG），涵盖该基因的启动子区域和外显子 1。两名患者二十多，一名 6 岁。常见特征包括腱反射缺失、听力丧失、共济失调、白内障； 3 名患者全部出现在儿童时期。只有 2 名年龄较大的患者患有色素性视网膜炎。

.0003 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、7-BP DUP、NT846

Fiskerstrand 等人对来自 4 个阿尔及利亚家庭的 7 名患有多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障的患者（PHARC; 612674）进行了研究（2010）在 ABHD12 基因的外显子 9（846_852dupTAAGAGC）中发现了纯合的 7-bp 重复，导致残基 285 处出现提前终止密码子。患者的年龄范围为 10 至 44 岁。老年人受到的影响更为严重。所有患者都有多发性神经病的一些证据，伴有反射减退、高弓足和/或感觉丧失，并且大多数患者在儿童时期发病，有步态共济失调。其中 4 名老年患者患有听力损失，但只有 1 名患有色素性视网膜炎和白内障。其他常见特征包括足底伸肌反应和小脑萎缩。

.0004 多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、ARG352TER

Fiskerstrand 等人在一名来自美国的 50 岁女性中，具有法裔加拿大血统，患有多发性神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障（PHARC; 612674）（2010）在 ABHD12 基因的外显子 12 中发现了纯合 1054C-T 转变，导致 arg352 到 ter（R352X）的取代。她在 17 岁时出现感音神经性听力损失，在 18 岁时出现共济失调和构音障碍，在 20 岁时出现色素性视网膜炎和白内障。 34 岁时检查时，她患有高弓足和锤状趾，并患有轻度周围神经病变。她出现肌阵挛发作，但认知未受影响，病情呈缓慢进展的病程。

.0005 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、HIS372GLN

Nishiguchi 等人发现，一名 38 岁的西班牙女性患有色素性视网膜炎、后囊下白内障、双侧听力损失和所有 4 个肢体的中度脱髓鞘感觉运动多发性神经病（PHARC; 612674），MRI 显示大脑和小脑萎缩（2014）鉴定了 ABHD12 基因外显子 12 中 c.1116C-G 颠换的纯合性，导致高度保守的电荷中继残基处发生 his372-to-gln（H372Q）取代。该突变以杂合性的形式存在于她未受影响的父亲和 2 个未受影响的姐妹中；没有从她已故的未受影响的母亲身上获得 DNA。在 352 个西班牙对照染色体中未发现该突变。

.0006 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、TRP159TER

Nishiguchi 等人在一名患有色素性视网膜炎、后囊下白内障、双侧听力丧失、共济失调和下肢周围感觉丧失的 34 岁荷兰男子中（PHARC; 612674），MRI 显示小脑正常（2014）鉴定了 ABHD12 基因外显子 5 中无义突变和错义突变的复合杂合性：c.477G-A 转变导致 trp159 到 ter（W159X）取代，c.557G-C 转变导致在中央螺旋中高度保守的残基处进行 arg186 到 pro（R186P；613599.0007）的取代。他未受影响的父母和未受影响的妹妹均具有一种突变杂合子，而在 500 名荷兰对照者中均未发现这两种突变。

.0007 多神经病、听力损失、共济失调、色素性视网膜炎和白内障
ABHD12、ARG186PRO

讨论 ABHD12 基因中的 arg186-to-pro（R186P）突变，该突变在患有色素性视网膜炎、后囊下白内障、双侧听力损失、共济失调和下肢周围感觉丧失的患者中以复合杂合状态发现（ PHARC；612674），作者：Nishiguchi 等人（2014），参见 613599.0006。