层粘连蛋白，α-1; LAMA1

层粘连蛋白A；LAMA

HGNC 批准的基因符号：LAMA1

细胞遗传学位置：18p11.31 基因组坐标（GRCh38）：18:6,941,742-7,117,797（来自 NCBI）

▼ 说明

层粘连蛋白是一种基底膜蛋白，由 3 条排列成十字形结构的不同链组成：400 kD 层粘连蛋白 A（LAMA1）、230 kD 层粘连蛋白 B1（LAMB1；150240）和 220 kD 层粘连蛋白 B2（LAMB2），或 LAMC1；150290）（Paulsson 等人，1985）。

▼ 克隆与表达

哈帕兰塔等人（1991）报道了LAMA cDNA的核苷酸序列。 ORF 编码 3,075 个氨基酸。

尼西宁等人（1991）从妊娠绒毛膜癌（JAR）细胞系 cDNA 文库中克隆了人类 LAMA。推导的全长 3,075 个氨基酸的 LAMA 蛋白包含一个 17 个氨基酸的 N 端信号序列，后面是 3,058 个氨基酸的成熟层粘连蛋白 A 链。 A 链的 N 端一半包含 3 个球状结构域，与 3 个由富含半胱氨酸的内部重复组成的结构域交替。 950 个氨基酸的 C 端结构域由 5 个内部重复组成，并包含蛋白质结合 RGD 基序。层粘连蛋白 A 链包含 30 个潜在的 N-糖基化位点。成熟的人层粘连蛋白 A 链与成熟的 3,060 个氨基酸的小鼠链具有 76% 的氨基酸同一性。小鼠中的 RGD 基序位于 N 端结构域，而不是像人类那样位于 C 端结构域。对几种新生儿人体组织、足月胎盘和 JAR 细胞的 Northern 印迹分析检测到一个 9.5 kb 的转录物，该转录物在 JAR 细胞中强烈表达，仅在新生儿肾脏中表达较弱。

Virtanen 等人使用层粘连蛋白 A1 特异性单克隆抗体对成人组织进行免疫组织化学分析（2000）发现层粘连蛋白 A1 表达仅限于特定组织的上皮基底膜（BM），包括生精小管、肾、甲状腺、唾液腺、乳腺和子宫颈。子宫内膜基质中也检测到了层粘连蛋白A。对胎儿人体组织的免疫组织化学分析显示，上皮 BM 中层粘连蛋白 A1 的表达受发育调节，与成人模式不同。层粘连蛋白 A1 表达仅限于胎儿大脑和小脑以及成人大脑和脊髓的毛细血管壁。在培养的肾近端小管上皮（RPTE）细胞中，层粘连蛋白 A1 链位于细胞表面的纤维网络中。 JAR 和人 RPTE 细胞的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 400 kD 的层粘连蛋白 A1。

通过对小鼠组织的免疫组织化学分析，Edwards 等人（2010）发现Lama1在肾皮质小管基底层、睾丸曲细精上皮和视网膜中表达。

▼ 基因功能

维尔塔宁等人（2000）发现人类 JAR 细胞与人类或小鼠层粘连蛋白 A1 结合，并且这种结合需要整联蛋白 β-1（ITGB1; 135630）。

▼ 测绘

马太伊等人（1989）使用原位杂交将人类层粘连蛋白 A 基因座定位到染色体 18p11.31（参见 Nagayoshi 等人，1989。）通过对小鼠-中国仓鼠体细胞杂交体的研究，Kaye 等人（1990）将层粘连蛋白 A 的基因分配给小鼠染色体 17，并确认将层粘连蛋白 B2 的基因分配给小鼠染色体 1。

▼ 分子遗传学

Aldinger 等人对来自 5 个无关家庭的 7 名患有 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）的患者进行了研究（2014）鉴定了LAMA1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如150320.0001-150320.0005）。所有突变都导致过早终止或剪接缺陷，与功能丧失一致。这些突变是通过全外显子组测序发现的。未进行变体的功能研究或患者细胞的研究。该表型的特点是小脑发育不良、小脑蚓部萎缩、大多数患者有小脑囊肿、高度近视、可变性视网膜营养不良和眼球运动异常。尽管认知功能存在差异，但所有患者的运动发育均出现延迟，大多数患者出现言语延迟。阿尔丁格等人（2014）指出其他层粘连蛋白编码基因的突变会导致一系列脑畸形（参见例如 LAMB1, 150240 和 LAMC3, 604349）。

▼ 命名法

伯吉森等人（1994），由 14 名结缔组织蛋白领域的顶尖研究人员组成的小组，采用了层粘连蛋白的新命名法。它们按照发现的顺序用阿拉伯指趾编号。前面的 A、B1 和 B2 链及其异构体分别是 α、β 和 γ，后跟一个阿拉伯指趾来标识异构体。例如，从 Engelbreth-Holm-Swarm 肿瘤（EHS）中鉴定出的第一个层粘连蛋白被命名为 laminin-1，链组成为 α-1/β-1/γ-1。这 3 条链的基因是 LAMA1、LAMB1 和 LAMC1。

▼ 动物模型

人类和小鼠的层粘连蛋白 2 链（LAMA2；156225）缺陷会导致严重的先天性肌营养不良症（607855）。高利克等人（2004）产生了在 Lama2 缺陷小鼠的骨骼肌中表达 Lama1 转基因的小鼠。 Lama1 通常不在肌肉中表达，但转基因 Lama1 被整合到肌肉基底膜中，并使某些其他层粘连蛋白链的表达补偿性变化正常化（LAMA4，600133；LAMB2，150325）。在 4 个月大的小鼠中，Lama1 可以完全预防某些肌肉和部分其他肌肉的肌营养不良症的发展。高利克等人（2004）得出的结论是，Lama1 转基因不仅在显着程度上逆转了该疾病的组织病理学特征，而且还大大改善了小鼠的健康和寿命。

爱德华兹等人（2010）报道了化学诱导的小鼠突变 Nmf223，该突变导致以玻璃体纤维增生和血管迂曲为特征的视网膜血管病变。 Nmf223纯合子的视网膜电图反应减少，特别是在暗适应后，这与视网膜内核层变薄、视网膜星形胶质细胞异常迁移到玻璃体以及玻璃体脉管系统的持续存在相关。正常视网膜结构和视网膜电反应的丧失进展缓慢，并在 1 岁后停止。爱德华兹等人（2010）将 nmf223 突变鉴定为 Lama1 N 末端附近保守 YYY 基序内的 tyr265 至 cys（Y265C）取代。使用细菌 2-杂交测定，他们表明突变扰乱了突变型 Lama1 与野生型 Lama1、Lamab1 和 Lamac1 的相互作用。为了避免早期胚胎致死，Edwards 等人（2010）在外胚层阶段的小鼠中有条件地删除 Lama1。 Lama1 -/- 小鼠出生时比野生型小鼠稍小，但在 8 周龄时恢复正常。雄性和雌性 Lama1 -/- 小鼠都有正常的寿命并且具有生育能力。 Lama1 -/- 小鼠的视网膜缺陷比纯合 nmf223 小鼠中观察到的更为严重，内界膜完全缺失，并且在 1 岁时出现行为失明。

恒等人（2011）发现胚胎小鼠细胞中 Lama1 基因的条件性敲除（cko）会缩小小脑的大小，并导致异常的小叶组织和裂隙。大脑半球严重萎缩。尽管小脑血管周围的基底膜看起来正常，但 Lama1 cko 小鼠的脑膜基底膜显示出部分破坏。 Lama1 cko 小脑显示外部颗粒层中颗粒细胞前体过度增殖，但在出生后第 7 天（P7）和 P20 之间也出现大量细胞凋亡，导致细胞数量净减少。 Lama1 的缺失也会扰乱伯格曼胶质细胞支架，这可能导致颗粒细胞错位和异常的叶形成。

市川-富川等人（2012）证实 Lama1 -/- 小鼠由于缺乏 Reichert 膜而在胚胎第 7 天死亡（Miner et al., 2004）。外胚层条件性敲除Lama1导致小鼠完成妊娠并在出生后存活并具有正常的性发育和生育能力。然而，Lama1 cko 小鼠在尾悬吊和旋转测试中表现出异常行为，并表现出步幅缩短和异常运动模式。与 Heng 等人的研究结果相似（2011），Ichikawa-Tomikawa 等人（2012）报道Lama1 cko小鼠表现出小脑形成受损，脑膜构象缺陷，颗粒细胞前体增殖和迁移减少，伯格曼胶质纤维和末足紊乱，以及浦肯野细胞树突状突起的排列和数量缺陷。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 PORETTI-BOLTSHAUSER 综合症
LAMA1、IVS5DS、T-G、+2

Aldinger 等人对一名 3 岁伊朗女孩进行了研究，该女孩由近亲结婚生，患有 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）（2014）在 LAMA1 基因外显子 5（c.588+2T-G）的供体位点中鉴定出纯合 T 至 G 颠换，导致剪接位点突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（版本 137）、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 2,000 个内部外显子组样本中。

.0002 PORETTI-BOLTSHAUSER 综合症
LAMA1，13-BP DEL，NT7965

Aldinger 等人在一名患有 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）的女孩中（2014）鉴定了 LAMA1 基因中的复合杂合突变：预计会改变剪接的 13 bp 缺失（c.7965-15_7965-3del）和 1 bp 缺失（c.2986delA; 150320.0003），导致移码和提前终止（Thr996HisfsTer28）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。它们不存在于 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 2,000 个内部外显子组样本中。

.0003 PORETTI-BOLTSHAUSER 综合症
LAMA1，1-BP DEL，2986A

讨论 Aldinger 等人在 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）患者的复合杂合状态下发现的 LAMA1 基因（c.2986delA）中的 1-bp 缺失（2014），参见 150320.0002。

.0004 PORETTI-BOLTSHAUSER 综合症
LAMA1、2-BP DEL、2816AT

Aldinger 等人在 2 名患有 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）的姐妹中（2014）鉴定了 LAMA1 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（c.2816_2817delAT），导致移码和提前终止（Tyr939LeufsTer27）和 c.555T-G 颠换，导致 tyr185 变为 ter（Y185X；150320.0005）替换。

.0005 PORETTI-BOLTSHAUSER 综合症
LAMA1、TYR185TER

Aldinger 等人讨论了在 Poretti-Boltshauser 综合征（PTBHS; 615960）患者的复合杂合状态下发现的 LAMA1 基因中的 tyr185-to-ter（Y185X）突变（2014），参见 150320.0004。