IIIA 型粘多糖贮积症； MPS3A

MPS IIIA
圣菲利波综合症 A
硫酸乙酰肝素硫酸酯酶缺乏症
磺酰胺酶缺乏症

IIIA 型粘多糖贮积症（MPS3A）是由染色体 17q25 上编码 N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH; 605270）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Sanfilippo 综合征或粘多糖贮积症 III 是一种由于硫酸乙酰肝素降解受损而导致的常染色体隐性溶酶体贮积病（Esposito 等，2000）。该疾病的特点是严重的中枢神经系统变性，但只有轻微的躯体疾病。临床特征通常出现在 2 至 6 岁之间；大多数患者在 6 岁至 10 岁之间会发生严重的神经退行性变，死亡通常发生在生命的第二个或第三个十年。据报道，A 型（van de Kamp 等，1981）是最严重的，症状出现较早、进展较快，且生存期较短。

III型粘多糖贮积症的遗传异质性

MPS III 包括 4 种类型，每种类型均由于缺乏不同的酶而导致：乙酰肝素 N-硫酸酯酶（A 型）； α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（B 型；252920）；乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖乙酰转移酶（C型；252930）；和 N-乙酰氨基葡萄糖 6-硫酸酯酶（D 型；252940）。

▼ 临床特征

Sanfilippo 综合征有 4 种不同的酶促形式，只有硫酸乙酰肝素通过尿液排出。临床特征是严重的精神缺陷，伴有相对轻微的躯体特征（中度严重的爪手和内脏肿大，很少或没有角膜混浊或骨骼（例如椎骨）变化）。 4 至 6 岁儿童出现的问题可能是明显的过度活跃、破坏性倾向和其他行为失常。马罗托等人（1966）报告了一个亲属，其中3次不同的近亲结婚导致总共4例。骨骼的放射学检查结果相对轻微，包括椎体持续双凸和非常厚的颅骨。克雷斯等人（1971）通过成纤维细胞共培养实验识别出 3 种形式的 Sanfilippo 综合征。 A 型缺乏硫酸乙酰肝素硫酸酯酶（EC 3.10.1.1.）（Kresse 和 Neufeld, 1972）。 Neufeld（1987）建议为了简单起见，将这种疾病中缺乏的酶称为硫酸乙酰肝素酶。

Van de Kamp（1979）研究了荷兰发现的 75 例 Sanfilippo 综合征。其中，32 例为 A 型，18 例为 B 型，12 例为 C 型。在进行分类酶学研究之前，有 6 例已死亡。作者得出的结论是，A 型的临床表现比 B 型和 C 型更严重，预期寿命更短。出生时的发病率被认为约为 24,000 分之一。范德坎普等人（1981）重申了 B 型痴呆病程较轻，痴呆程度较轻，而 A 型痴呆发病较早、严重程度较高且死亡较早。他们研究了 73 名患者（36 名 A 型患者、23 名 B 型患者、14 名 C 型患者）。

林多尔等人（1994）描述了一位成年姐妹和兄弟的 MPS IIIA 表现比大多数病例要轻。由于姐姐在 24 岁时出现精神症状，需要住进封闭的精神科病房，因此引起了家人的注意。一位30岁的兄弟从一年级起就接受特殊教育，从7岁起就佩戴助听器。父母非近亲结婚，母亲有法国和爱尔兰血统，父亲有德国血统。兄弟姐妹的面部特征都没有异常粗糙。

瓦尔斯塔等人（2010）回顾性分析了 92 名 MPS IIIA 患者的临床特征，其中包括 32 名在世患者和 60 名已故患者。表型变异性很大，患者可分为 3 个主要组：重度表型、中度表型和减毒表型。那些具有严重表型的人在青少年时期就完全依赖护理并坐轮椅，而那些具有中间表型的人的能力退化较慢，可以活到成年。那些具有减弱形式的人达到了更高的发育水平，并且可以实现一些言语和行走，并持续到成年。在整个队列中，大多数人在生命的第一年发育正常，平均年龄为 2.5 岁出现临床症状。症状包括发育迟缓、言语发育迟缓和行为问题。行为问题包括烦躁、发脾气和哭闹，但随着年龄的增长，神经系统恶化，这些问题往往会减少。其他症状包括睡眠和听力问题、反复上呼吸道感染、腹泻和癫痫。死亡的中位年龄为 18 ，最常见的原因是肺炎。

▼ 诊断

Toone 和 Applegarth（1988）使用酶法通过研究白细胞或成纤维细胞来鉴定杂合子。斯通等人（1990）发现，在 55 摄氏度的测定中，可以完全确定地将杂合携带者与正常对照区分开来。研究人员对 12 个家庭的 21 名专性携带者进行了研究。

对于绒毛膜绒毛和羊水细胞中的磺酰胺酶测定，Kleijer 等人（1996）使用人工底物和两步测定。 5 例受影响妊娠和 7 例结果正常的妊娠中胎儿状态的明确分配证实了该测试的可靠性，该测试在各方面都比使用（35）S-放射性标记肝素的传统方法更方便。

▼ 临床管理

严重的行为障碍是桑菲利波综合征的一个非常常见的特征，也是该疾病更难治疗的方面之一。罗伯逊等人（1998）描述了一系列 6 名 MPS III 患者，他们插入了脑脊髓分流器，试图改善传统治疗难以治愈的行为。 6 名患者的症状均显着改善。

Sivakumur 和 Wraith（1999）发现，尽管神经系统表现不明显，但骨髓移植并未对预后产生有利影响。

麦克道尔等人（1993）描述了一个家族，其中具有类似磺酰胺酶缺陷的同胞具有相当不同的临床严重程度和疾病进展。这些病例强调了咨询时需要谨慎，以及使用同胞作为对照来评估治疗结果的局限性。

维堡等人（2021）报告了对 12 名平均年龄为 9.6 岁的 MPS III 患者进行鞘内重组乙酰肝素-N-硫酸酯酶（rhHNS IT）治疗的开放标签扩展研究的结果。研究参与者之前完成了 rhHNS IT 的 1/2 期研究，完成了扩展研究，中位治疗持续时间为 264.4 周。总体而言，该疗法的耐受性良好；然而，它并没有减缓患者神经认知能力的下降，因此研究终止了。

▼ 群体遗传学

1952 年至 1986 年间，不列颠哥伦比亚省观察到 4 例 MPS IIIA 病例，每 324,617 名活产中就有 1 例（Lowry 等，1990）。

Nelson 等人使用多个确定来源（2003）获得了 1969 年至 1996 年期间西澳大利亚 Sanfilippo 综合征（所有形式的综合）的发病率，约为每 58,000 名活产中就有 1 名；共11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

在荷兰，MPS IIIA 的发病率估计为每 100,000 名活产儿 1.16 至 0.88 例（Poorthuis 等，1999）。

汗等人（2017）分析了日本和瑞士粘多糖病的流行病学，并将其与其他国家的类似数据进行了比较。收集了 1982 年至 2009 年间日本的数据，发现了 467 例 MPS 病例。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.53 例。 MPS II 的出生率最高，为 0.84（309900），占所有 MPS 的 55%。 MPS I（见607014）、III、IV（见253000）分别占15%、16%、10%。 MPS VI（253200）和VII（253220）较为罕见，分别占1.7%和1.3%。 1975 年至 2008 年（34 年）期间，瑞士进行了一项回顾性流行病学数据收集，确定了 41 名活着的 MPS 患者。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.56 例。 MPS II 的出生率最高，为 0.46，占所有 MPS 的 29%。 MPS I、III、IV 分别占 12%、24%、24%。在日本人群中，MPS VI 和 VII 更为罕见，分别占 7.3% 和 2.4%。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。

▼ 分子遗传学

有关 Sanfilippo 综合征 A 的分子遗传学讨论以及 N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶基因（SGSH）的致病等位基因变异列表，请参阅 605270。

▼ 基因型/表型相关性

瓦尔斯塔等人（2010）回顾性分析了 92 名 MPS IIIA 患者的临床特征，其中包括 32 名在世患者和 60 名已故患者。存在与基因型相关的广泛表型变异。特别是，具有 1 个或多个 S298P（605270.0013）突变等位基因的患者具有减毒表型，精神运动功能的保存时间明显更长，生存期也更长。最常见的致病突变是 R245H（605270.0001）、Q380R、S66W（605270.0003）和 1080delC，所有这些突变都与经典的严重表型相关。

▼ 动物模型

费舍尔等人（1998）发现 2 只同窝成年硬毛腊肠犬缺乏磺酰胺酶。临床和病理特征与人类疾病相似。两只狗均表现出进行性神经系统疾病，但没有明显的躯体受累。狗3岁时就观察到骨盆肢体共济失调，并在1至2年内逐渐进展为严重的全身性脊髓小脑共济失调。在整个疾病过程中精神状态保持正常。尿液甲苯胺蓝斑试验呈阳性表明两只狗患有粘多糖储存障碍； MPS IIIA 的诊断通过尿液排泄和硫酸乙酰肝素组织积聚以及成纤维细胞和肝组织中磺酰胺酶活性降低的记录来证实。

确定 Fischer 等人确定的 A 型 Sanfilippo 综合征中的分子缺陷（1998），阿罗诺维奇等人（2000）使用基于 PCR 的方法确定了正常犬硫酸乙酰肝素磺酰胺酶基因和 cDNA 的核苷酸序列。编码区与人HSS有89%的氨基酸序列同源性。所有外显子-内含子边界均被保留。作者发现了 737-739delCCA 3 bp 缺失，导致受影响动物的两个等位基因中 246 位苏氨酸丢失。在健康同窝仔鼠的 1 个等位基因中发现了相同的突变。犬模型应该有助于评估这种疾病的基因治疗。

巴塔查里亚等人（2001）描述了由鼠硫酸酯酶基因中的 asp31 到 asn（D31N）突变产生的 MPS IIIa 自发突变体。受影响的小鼠在大约 10 个月大时死亡，表现出膀胱扩张和肝脾肿大。脑切片显示膨胀的溶酶体，一些具有典型的斑马体形态，许多含有高碘酸希夫阳性存储材料。尿液分析显示硫酸乙酰肝素蓄积。对脑、肝和肾提取物中多种溶酶体水解酶的检测发现，磺酰胺酶活性存在特定缺陷，降低了约 97%。

Hemsley 和 Hopwood（2005）发现 MPS IIIA 小鼠在 3 周龄时出现旷场运动活动受损。从大约 15 周龄起，就可以观察到步态、握力测试和负趋地性反应评估中的异常。雄性 MPS IIIA 小鼠的行为变化通常先于雌性小鼠出现。作者推测轴突变性是造成这些缺陷的原因。这些观察结果提供了对小鼠 MPS IIIA 大脑内病理变化的时间顺序的深入了解。

Settembre 等人在 MPS IIIA 小鼠的脑组织中（2008）观察到自噬体-溶酶体融合受损导致自噬体增加。细胞降解易聚集蛋白质的能力下降。泛素阳性内含物也不断积累，功能失调的线粒体数量也有所增加。在另一种溶酶体贮积症——多种硫酸酯酶缺乏症（MSD；272200）的小鼠模型中也观察到了类似的结果。研究结果与这些疾病是自噬紊乱一致，这可能是神经退行性溶酶体贮积病的常见机制。

哈西奥蒂斯等人（2014）研究了 MPS3A 犬模型（Huntaway 狗模型）中小脑病理学的发展，并观察到 30.9 个月（含）以下受影响的狗中存在浦肯野细胞；然而，到了 40.9 个月，只剩下大约 12%，这与临床症状的出现一致。早在 2.2 个月时就检测到了原发性和继发性底物积聚和炎症，并且从 4.3 个月开始在小脑深部核中以及随后（11.6 个月）在小脑白质束中观察到轴突球体。任何时候都没有观察到退化的神经元和凋亡的细胞。哈西奥蒂斯等人（2014）表明细胞自主机制可能导致 MPS3A 狗的浦肯野细胞死亡。