心房颤动，家族性，1； ATFB1

心房颤动，常染色体显性遗传

细胞遗传学位置：10q22-q24 基因组坐标（GRCh38）：10:68,800,001-104,000,000

▼ 说明

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，影响超过 200 万美国人，总体患病率为 0.89%。患病率随着年龄的增长而迅速增加，40岁至60岁之间为2.3%，65岁以上为5.9%。最可怕的并发症是血栓栓塞性中风（Brugada等，1997）。

家族性心房颤动的遗传异质性

ATFB1 显示与染色体 10q22-q24 的连锁。 ATFB2（608988）映射至染色体 6q。 ATFB3（607554）是由染色体 11 上 KCNQ1 基因（607542）突变引起的。ATFB4（611493）是由染色体 21 上 KCNE2 基因（603796）突变引起的。染色体 4q25 区域的变异与 ATFB5 相关（ 611494）。 ATFB6（612201）是由染色体 1p36 上的 NPPA 基因（108780）突变引起的。 ATFB7（612240）是由染色体 12p13 上的 KCNA5 基因（176267）突变引起的。 ATFB8（613055）对应到染色体 16q22。 ATFB9（613980）是由染色体 17q24.3 上的 KCNJ2 基因（600681）突变引起的。 ATFB10（614022）是由染色体 3p21 上的 SCN5A 基因（600163）突变引起的。 ATFB11（614049）是由染色体 1q21.1 上的 GJA5（121013）基因突变引起的。 ATFB12（614050）是由染色体 12p12.1 上的 ABCC9 基因（601439）突变引起的。 ATFB13（615377）是由染色体 19q13 上的 SCN1B 基因（600235）突变引起的。 ATFB14（615378）是由染色体 11q23 上的 SCN2B 基因（601327）突变引起的。 ATFB15（615770）是由染色体 5p13 上的 NUP155 基因（606694）突变引起的。 ATFB16（参见 613120）是由染色体 11q24 上的 SCN3B 基因（608214）突变引起的。 ATFB17（参见 611819）是由染色体 11q23 上的 SCN4B 基因（608256）突变引起的。 ATFB18（617280）是由染色体 17q21 上的 MYL4 基因（160770）突变引起的。

奥尔森等人（2014）分析了 192 名 40 岁之前患孤立性心房颤动的丹麦白种人患者的 14 个 AF 相关基因中是否存在罕见变异，发现 29 个（7.6%）等位基因含有非常罕见的变异（次要等位基因频率）低于 1%），明显高于 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中 6,503 名个体的百分比（4.1%；p = 0.0012）。在单独的 AF 患者队列中发现的 29 种罕见变异中，有 24 种先前已被研究过，其中 23 种（96%）通过膜片钳分析显示离子通道功能异常。奥尔森等人（2014）表明 AF 易感基因的罕见变异可能在 AF 的病理生理学中发挥作用。

▼ 临床特征

布鲁格达等人（1997）报道了一个西班牙家庭，其中 3 代有 10 名成员患有房颤，这是一种常染色体显性遗传特征。 9名家庭成员患有慢性房颤，1人患有阵发性房颤。据了解，另外两名成员死于心房颤动并发症，推测是栓塞性脑血管意外，年龄分别为 36 岁和 68 岁。布鲁格达等人（1997）还报道了另外 2 个西班牙家庭，共有 9 名成员受到影响。 3个家庭诊断房颤的年龄从2岁到46岁不等。

▼ 发病机制

蔡等人（2008）回顾了心房颤动的机制以及与家族性和非家族性心房颤动相关的位点和基因。数据表明，与离子通道、钙处理蛋白、纤维化、传导和炎症相关的基因在常见心房颤动的发病机制中发挥着重要作用。

▼ 测绘

Brugada 等人在一个有 26 名成员的西班牙家庭中，其中 10 人患有房颤（1997）在染色体 10q22-q24 处确定了一个疾病位点（标记 D10S569 和 D10S607 的对数值为 3.60）。另外两个分别有 5 例和 4 例心房颤动病例的家庭也显示出与相同标记的关联；当合并所有 3 个家族的数据时，获得标记 D10S569 和 D10S607 的 lod 分数分别为 6.02 和 5.35。结果是通过汇集受影响家庭成员的 DNA 并将 DNA 分析结果与未受影响家庭成员的汇集 DNA 分析结果在许多标记位点的每一个上进行比较而获得的。通过这种方法，他们在进行常规连锁分析之前鉴定了 4 个潜在基因座。布鲁格达等人（1997）指出β-肾上腺素受体（ADRB1; 109630）和 α-肾上腺素受体（ADRA2; 104210）的基因位于 10q24-q26，同时也是 G 蛋白偶联受体激酶（GPRK5; 104210）的基因。 600870），与肾上腺素能受体相互作用。这些是相关家族中突变位点的候选基因。

关联待确认

Ellinor 等人对 1,335 名孤立性心房颤动患者和 12,844 名未受影响的个体进行了全基因组关联研究的荟萃分析（2010）确定了染色体 1q21.3 与孤立 AF 的关联。最显着的 SNP 是 rs13376333（调整后的优势比，1.56；p = 6.3 x 10（-12）），位于 KCNN3 基因（602983）的内含子 1 中。该关联在 2 个孤立的单独 AF 队列中得到了重复（合并 p = 1.83 x 10（-21）；优势比为 1.52）。埃利诺等人（2010）指出，尽管 KCNN3 似乎是孤立 AF 的候选基因，但相关的 SNP 可能位于非编码调控元件内或作为非编码调控元件的代理，这些元件可能会影响距其基因组位置相当远的基因表达。另请参见染色体 1q21.1 上的 ATFB11（614049）。

▼ 遗传

埃利诺等人（2005）进行了一项家庭研究，以评估“孤独”的相对风险增加（即孤立的）心房颤动。他们发现，与一般人群相比，家庭成员患房颤的相对风险更高（风险比；95% 置信区间）：儿子（8.1；2.0-32），女儿（9.5；1.3-67），兄弟（70；1.3-67）。 47-102）、姐妹（34; 14-80）、母亲（4.0; 2.5-6.5）和父亲（2.0; 1.2-3.6）。研究结果被解释为表明孟德尔遗传对这一共同特征的病因学的贡献。