牛皮癣6，易感性； PSORS6

细胞遗传学位置：19p13 基因组坐标（GRCh38）：19:1-19,900,000

有关银屑病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PSORS1（177900）。

▼ 测绘

Lee 等人在 32 个德国大家庭中，包括 162 名受影响者和 195 名未受影响者（2000） 使用微卫星标记进行了全基因组扫描，并通过非参数连锁分析，发现了 19p13 上新的银屑病易感基因座的有力证据。参数分析显示，在疾病等位基因频率较高的隐性模型和连锁家族比例为 66% 的假设下，异质性 lod 得分为 4.06，对应于全基因组显着性水平 0.037。该研究还证实了牛皮癣与 6p 上的 HLA 区域之间的联系，并建议对 8q 和 21q 上的其他区域进行进一步研究。

在一项基于孤立家庭的队列的连锁不平衡（LD）研究中，Huffmeier 等人（2009） 在 19p13（D19SPS21; p 小于 5.3 x 10（-5）） 发现了与新发现的微卫星相关的证据。 300 个三重组中基于 LD 的关联扫描显示与 1 个 LD 块中的多个单个 SNP 的关联。当赫夫迈尔等人（2009） 对 6p21 上 HLA-C 位点（Cw0602） 携带 PSORS1 风险等位基因的队列进行了分层，关联证据在单个 SNP 和单倍型水平上变得更强（p 值在 1.0 x 10（-4） 和 8.0 x 之间） 10（-4））。在一项对 1,114 名患者和 937 名对照个体进行的重复研究中，在对 PSORS1 风险等位基因进行分层后也观察到了相关性的证据。在两个研究组中，逻辑回归显示风险等位基因 PSORS1 和 PSORS6 之间存在相互作用的证据。经过多次测试校正后，两组中 rs12459358 的最佳 p 值仍然显着。赫夫梅尔等人（2009） 得出的结论是，他们的数据确定了 PSORS6 的易感因素，该因素与携带 PSORS1 风险等位基因的早发性寻常型银屑病患者相关。

▼ 分子遗传学

吴等人（2011） 指出 BSG 基因（109480） 位于染色体 19p13 的 PSORS6 基因座内。他们对来自中国中南部人群的 668 名银屑病患者和 1,143 名健康对照者的 BSG 基因 3-prime UTR 中的 T 至 A SNP rs8259 进行了基因分型。 T 等位基因与银屑病易感性显着降低相关（比值比 = 0.758；p = 0.002）。吴等人（2011） 发现 rs8259 的 T 等位基因为 microRNA-492（MIR492; 614384） 创建了一个功能性结合位点，导致 BSG 转录本的转录减少。相比之下，A 等位基因消除了 MIR492 结合位点，并与外周血单核细胞中 BSG 变体 2 表达增加相关。

▼ 动物模型

曾兹等人（2005） 报道，在银屑病病变中，表皮角质形成细胞 JunB（165161） 的表达降低，JunB 是一种位于银屑病易感区 PSORS6 的基因。他们为 JunB 和 c-Jun（165160） 设计了诱导型、条件型、单敲除和双敲除小鼠。突变小鼠和同窝对照小鼠在 8 周龄时接受他莫昔芬治疗。单突变小鼠在缺失后两个月内没有表现出任何皮肤表型。然而，在 JunB/c-Jun 双突变小鼠中，他莫昔芬诱导后 8 至 10 天出现无毛皮肤的改变。经过 18 天的他莫昔芬治疗，100% 的双突变小鼠表现出强烈的表型，鳞状斑块主要影响耳朵、爪子和尾巴，较少影响毛茸茸的背部皮肤。突变小鼠受影响皮肤的组织学显示出牛皮癣的特征，例如表皮强烈增厚，具有突出的网状脊，角质化上层增厚（角化过度）和角化不全（角化层中有核角质形成细胞）以及表皮下血管化增加。观察到的关节炎病变与银屑病关节炎具有 100% 的外显率。与皮肤表型相反，关节炎病变的发展需要 T 细胞和 B 细胞以及通过肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1；191190） 的信号传导。在疾病发作之前，2种趋化蛋白（S100A8，123885和S100A9，123886）对应到银屑病易感区PSORS4（603935），在体内和体外的突变角质形成细胞中被强烈诱导。曾兹等人（2005） 提出，角质形成细胞中 JunB/激活蛋白 1（AP1） 的消除会触发趋化因子/细胞因子的表达，从而将中性粒细胞和巨噬细胞募集到表皮，从而导致银屑病中观察到的表型变化。因此，他们的数据支持这样的假设：表皮改变足以引发牛皮癣的皮肤损伤和关节炎。