联合氧化磷酸化缺陷 19; COXPD19

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 19（COXPD19） 是由染色体 6p25 上 LYRM4 基因（613311） 的纯合突变引起的。据报道就有这样一个家庭。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

林等人（2013） 报道了一名来自黎巴嫩和叙利亚血统的近亲家庭的 20 岁男性，患有线粒体疾病，其特征是新生儿期呼吸窘迫、肌张力低下和严重乳酸酸中毒。其他特征包括胃食管反流和合成功能正常的肝酶升高。在接下来的几周里，他通过支持治疗慢慢好转。 20 岁时，他表现出正常的精神运动发育，没有残留的肌肉或神经缺陷。该患者的表亲表现出更严重的表型。她在新生儿时患有呼吸窘迫和乳酸性酸中毒，并表现出持续的生长不良、肝肿大和虚弱。脑电图显示癫痫样改变。她在两个月大时去世。尸检显示骨骼肌纤维尺寸增大，肌肉和肝脏脂质增加，电子显微镜下线粒体异常。对患者肝脏和肌肉样本的实验室研究显示线粒体呼吸复合物 I、II 和 III 的活性降低。林等人（2013） 假设这些患者之间临床结果的差异可能是由于新生儿饮食中半胱氨酸的可用性差异造成的，半胱氨酸的需求在出生时最高，随后逐渐减少。

▼ 遗传

Lim等人报道的COXPD19在家族中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lim 等人在黎巴嫩和叙利亚血统的近亲家庭的 2 名成员中发现了氧化磷酸化缺陷（2013） 鉴定了 LYRM4 基因中的纯合错义突变（R68L; 613311.0001）。该突变是通过线粒体蛋白大规模并行测序发现的，并通过桑格测序证实，该突变不存在于 dbSNP（版本 132）、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中，也不存在于 172 个种族匹配的对照染色体中。在 1 名患者的骨骼肌或任一患者的肝组织中均未检测到 LYRM4 蛋白。两名患者的肝脏和肌肉组织均显示多种线粒体氧化酶（包括复合物 I、II 和 III）的水平和活性下降，以及含 FeS 的蛋白质数量减少。患者成纤维细胞显示正常的 OXPHOS 酶活性。突变酵母直系同源物 R71L 未能挽救 LYRM4 缺失酵母菌株的生长，这与功能丧失一致。体外细胞表达研究表明，突变型LYRM4可以与NFS1（603485）形成正常的复合物，但该复合物的脱硫酶活性与对照相比严重降低。研究结果表明，FeS 组装早期步骤中的缺陷影响了多种蛋白质。