动力蛋白、基因丝、组装因子4； DNAAF4

DYX1C1 基因； DYX1C1
DYXC1
EKN1

HGNC 批准的基因符号：DNAAF4

细胞遗传学位置：15q21.3 基因组坐标（GRCh38）：15:55,417,755-55,508,234（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

泰帕莱等人（2003）在 15q21 区域克隆并表征了一个新基因 DYX1C1，该基因被与阅读障碍同时发生的易位 t（2;15）（q11;q21）破坏（参见 DYX1, 127700）。 DYX1C1 基因编码 420 个氨基酸的蛋白质，具有 3 个四肽重复（TPR）结构域，被认为是蛋白质相互作用模块。泰帕莱等人（2003）发现小鼠 Dyx1c1 蛋白与人类蛋白有 78% 的同一性，非人灵长类动物的残基差异为 0.5-1.4%。 RT-PCR检测到DYX1C1 mRNA在脑、肺、肾和睾丸中表达最丰富； Northern 印迹分析显示所有测试组织中都有一个 2.0-kb 的转录物。免疫荧光显微镜证明 DYX1C1 蛋白定位于细胞核中。在人脑中，DYX1C1 蛋白定位于一小部分皮质神经元和白质神经胶质细胞。

▼ 基因结构

DYX1C1 基因由 10 个外显子组成，横跨约 78 kb 的基因组 DNA（Taipale 等，2003）。

▼ 测绘

DYX1C1 基因对应到 DYX1 基因座（127700）附近的染色体 15q21（Taipale et al., 2003）。

▼ 基因功能

Massinen 等人认为 DYX1C1 与 U 框蛋白 CHIP（STUB1; 607207）相互作用，后者也参与雌激素受体 α（ESR1; 133430）和 β（ESR2; 601663）的降解（2009）假设 DYX1C1 的作用可能至少部分是通过 ESR 的调节介导的。在 17-β-雌二醇存在的情况下，DYX1C1 在体外与两种 ESR 相互作用。 DYX1C1 过度表达后，内源 ESR1 或外源 ESR2 的蛋白质水平降低，导致对 17-β-雌二醇的转录反应降低。在原代大鼠海马神经元的神经突内源水平检测到 DYX1C1 与 ESR1 或 ESR2 的体内复合物。马西宁等人（2009）提出DYX1C1参与ESR1和ESR2的调节，从而可能影响大脑发育并调节认知功能。

塔卡等人（2013）证明DYX1C1存在于呼吸道上皮细胞的细胞质中，但在基因丝蛋白部分中几乎检测不到。免疫共沉淀研究表明 DYX1C1 与 DNAAF2（612517）相互作用，但不与 DNAAF1（613190）、DNAAF3（614566）、CCDC103（614677）或 LRRC6（614930）相互作用。在小鼠气管中进行免疫共沉淀和串联质谱分析，鉴定出 DYX1C1 蛋白相互作用组，该蛋白相互作用组富含分子伴侣、蛋白质折叠和蛋白质复合物组装。塔卡等人（2013）假设DYX1C1代表一种新的细胞质基因丝动力蛋白组装因子，可能在内外动力蛋白臂的细胞质组装的早期阶段与DNAAF2一起作用。作者提出了命名“DNAAF4”。

▼ 分子遗传学

阅读障碍1的易感性

在芬兰家庭中，Nopola-Hemmi 等人描述了分离阅读障碍和 t（2;15）（q11;q21）易位（2000），Taipale 等人（2003）发现所有受影响成员的 DYX1C1 基因因易位而受到破坏。该断点发生在该基因的 TPR 结构域编码区域内，因此可能会破坏蛋白质功能。

泰帕莱等人（2003）通过直接测序在 20 个不相关的阅读困难个体中筛选 DYX1C1 cDNA 的多态性，研究了 DYX1C1 在其他阅读困难个体中的可能作用。第一项研究中发现的单核苷酸多态性（SNP）在另外 35 名阅读障碍受试者和 113 名对照者中进行了基因分型。还对 54 名诵读困难个体和 82 名对照个体的复制组进行了基因分型。在两个样本集中，-3G-A SNP（608706.0001）的 -3A 等位基因与阅读障碍显着相关，总体优势比为 3.2，而 1249G-T 颠换（608706.0002）则引入了过早终止密码子，并导致阅读障碍。将预测蛋白质截断 4 个氨基酸，在 1 个样本中相关，但在另一个样本中不相关。

Grigorenko（2003）认为 DYX1C1 是第一个被描述为阅读障碍候选基因。

Scerri 等人在正在进行的阅读障碍数量性状位点（QTL）研究中（2004）从英国收集了 264 个核心同胞对家族，并对 1,153 个个体的 DYX1C1 基因中的 8 个序列变异进行了基因分型。他们的数据表明，该基因不太可能对这些家庭的阅读相关能力缺陷产生重大影响。他们得出的结论是，Taipale 等人先前提出的 DYX1C1 等位基因与阅读障碍相关（2003）与他们样本中的特征无关，实际上与他们在阅读相关能力测试中的更好表现有关。

在一项针对 158 个至少有 1 名诵读困难儿童的家庭的研究中，Marino 等人（2005）无法复制 Taipale 等人的研究结果（2003） DYX1C1 基因与发育障碍之间的关联阅读；他们提出了遗传异质性的可能性。

使用定量传递不平衡检验分析，Meng 等人（2005）发现 Taipale 等人报告的 2 个多态性之间没有关联（2003） EKN1 基因和来自科罗拉多州的 150 个患有阅读障碍的核心家庭。

原发性纤毛运动障碍 25

Tarkar 等人在 12 名原发性纤毛运动障碍 25（CILD25; 615482）患者中进行了研究（2013）鉴定了 DYX1C1 基因中的 9 个不同突变（参见，例如 608706.0003-608706.0006）。所有突变均以纯合或复合杂合状态发生，并与家族中的疾病分离，与常染色体隐性遗传一致。预计 9 个突变中有 7 个会产生截短的蛋白质，该蛋白质将缺乏一半以上的蛋白质。该表型的特点是复发性上呼吸道和下呼吸道疾病、支气管扩张和生育能力下降。五名患者有偏侧性缺陷的证据，包括全反位。没有患者患有阅读障碍。患者的呼吸纤毛在内、外动力蛋白臂上均显示出严重的超微结构缺陷，与对照组相比，纤毛要么不动，要么显示出搏动频率降低。免疫荧光研究表明，内动力蛋白臂复合物和外动力蛋白臂复合物中正常存在的蛋白质水平缺失或降低，表明细胞质预组装存在异常。

▼ 动物模型

塔卡等人（2013）发现小鼠 Dyx1c1 基因外显子 2-4 的纯合缺失导致胚胎致死率增加，并导致与运动纤毛缺陷一致的表型，包括脑积水和偏侧性缺陷。来自突变小鼠的室管膜细胞上的纤毛显示出缺乏纤毛跳动，呼吸细胞上的纤毛显示出缺乏动力蛋白内臂和外臂结构。这种表型在 Dyx1c1 基因中具有 T2A 起始密码子突变的 ENU 突变体小鼠（“Sharpei”）中得到孤立证实：Sharpei 小鼠具有先天性心脏和偏侧性缺陷，以及不能运动的室管膜和气管纤毛。在野生型小鼠胚胎中，Dyx1c1 在胚胎节的凹陷细胞中表达。斑马鱼中 Dyx1c1 的敲除还会导致与纤毛缺陷相关的表型，例如身体弯曲、脑积水、囊性肾和内脏逆位。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 阅读障碍，易感性，1
DNAAF4、G-3A

Taipale 等人在芬兰总共 106 名诵读困难受试者（见 127700 名）和 194 名对照者中进行了研究（2003）确定了涉及 DYX1C1 基因 G-3A 起始位点的 SNP 的等位基因频率，在诵读困难受试者中为 0.085，在对照中为 0.028，得出比值比为 3.2。 -3A 和 1249T（608706.0002）的常见单倍型见于来自 8 个家庭的 14 名阅读困难受试者，但仅见于来自 3 个家庭的 4 名正常阅读者和 6 个群体对照。阅读障碍个体的 -3A/1249T 单倍型频率为 0.13（14/106 例），对照组为 0.05（10/192），比值比为 2.8。

.0002 阅读障碍，易感性，1
DNAAF4、GLU417TER

Taipale 等人在芬兰总共 107 名诵读困难受试者（见 127700 名）和 193 名对照者中进行了研究（2003）测定了 DYX1C1 基因 G1249T 的一个 SNP 的等位基因频率，在阅读障碍受试者中为 0.117，在对照中为 0.054，产生的优势比为 2.3。 -3A（608706.0001）和 1249T 的常见单倍型见于来自 8 个家庭的 14 名阅读困难受试者，但仅见于来自 3 个家庭的 4 名正常阅读者和 6 个群体对照。阅读障碍个体的 -3A/1249T 单倍型频率为 0.13（14/106 例），对照组为 0.05（10/192），比值比为 2.8。

.0003 原发性纤毛运动障碍，25
DNAAF4，3.5-KB DEL

Tarkar 等人在 2 名同胞中，由近亲爱尔兰父母出生，患有原发性纤毛运动障碍 25（CILD25；615482）（2013）鉴定了 DYX1C1 基因中的纯合 3.5 kb 缺失，导致外显子 7 缺失。通过全外显子组序列数据的拷贝数变异分析发现了该缺失，并通过 Sanger 测序进行了确认。在未受影响的母亲中发现了杂合状态的缺失。在另一名 CILD25 患者的纯合状态中发现了相同的 3.5-kb 缺失，在来自另外 4 个患有该疾病的家族的患者中发现了具有第二个致病性 DYX1C1 突变（参见例如 608706.0004-608706.0005）的复合杂合性。

.0004 原发性纤毛运动障碍，25
DNAAF4、ARG270TER

Tarkar 等人在患有原发性纤毛运动障碍 25（CILD25; 615482）的患者中（2013）鉴定了 DYX1C1 基因中的复合杂合突变：c.808C-T 转换导致 arg270 到 ter（R270X）取代，以及 3.5 kb 缺失（608706.0003）。

.0005 原发性纤毛运动障碍，25
DNAAF4、GLU109TER

Tarkar 等人在患有原发性纤毛运动障碍 25（CILD25; 615482）的患者中（2013）鉴定了 DYX1C1 基因中的复合杂合突变：c.325G-T 颠换导致 glu109-to-ter（E109X）取代，以及 3.5-kb 缺失（608706.0003）。

.0006 原发性纤毛运动障碍，25
DNAAF4，1-BP DEL，583A

Tarkar 等人在患有原发性纤毛运动障碍 25（CILD25; 615482）的患者中（2013）在 DYX1C1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（583delA），导致提前终止（Ile95Ter）。