联合氧化磷酸化缺陷 4; COXPD4

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 4（COXPD4） 是由染色体 16p11 上编码线粒体延伸因子 Tu（TUFM; 602389） 的基因纯合或复合杂合突变引起的。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

瓦伦特等人（2007） 描述了 2 名婴儿患有新生儿乳酸性酸中毒、快速进展性脑病、线粒体蛋白质合成严重减少以及 mtDNA 相关线粒体呼吸链（MRC） 复合物的综合缺陷。其中一人的 EFG1 基因（GFM1；606639）发生突变，因此患有 COXPD1。另一名患者患有极其严重的综合征，主要是乳酸性酸中毒和迅速致命的脑病，伴有弥漫性囊性脑白质营养不良和小多脑回症，这是一种在出生前就发生的大脑发育异常。出生两天后，婴儿出现急性呼吸窘迫和严重代谢性酸中毒，并伴有2次全身肌张力亢进。血清乳酸明显升高。脑CT扫描显示多个低密度病变。静脉注射碳酸氢盐可部分纠正乳酸性酸中毒。她的情况相对较好，直到 6 个月大时，她再次出现严重的代谢危机。此后，急性发作伴随着无情的下坡过程，其特征是严重的精神运动退化，伴有小头畸形，全身轴向肌张力减退，伴有肢体痉挛和眼球震颤。血液中肝酶的适度升高和偶发性高氨血症表明轻度肝脏受累，但从未进展为肝衰竭。其他组织，特别是心脏，在临床上幸免于难。患者于 14 个月大时死亡。

科达等人（2016） 报道了 2 名无血缘关系的婴儿患有 COXPD4。 559 号患者患有乳酸性酸中毒、高氨血症、脑部影像学显示基底神经节异常以及复合物 IV 缺乏症。 622 号患者患有宫内生长迟缓、早产、呼吸衰竭、肌张力低下、乳酸性酸中毒和复合缺陷症。每个先证者都有一个类似的受影响的兄弟姐妹。其他临床细节有限。

▼ 遗传

Kohda 等人报道的 COXPD4 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Valente 等人在患有联合氧化磷酸化缺陷的婴儿中（2007） 在 TUFM 基因中检测到纯合错义突变（R339Q; 602389.0001）。

Kohda 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有 COXPD4 的婴儿中（2016） 鉴定了 TUFM 基因的双等位基因突变（602389.0002-602389.0003）。这些突变是通过对 142 名无亲属关系的儿童期发病的线粒体呼吸链疾病患者进行高通量外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。这些突变随着家族中的疾病而分离。野生型 TUFM 的补充恢复了 1 名患者（患者 622）成纤维细胞中复合物 I 和 IV 的组装以及复合物 IV 的活性水平。