胶原蛋白和钙结合 EGF 结构域蛋白 1； CCBE1

KIAA1983

HGNC 批准的基因符号：CCBE1

细胞遗传学位置：18q21.32 基因组坐标（GRCh38）：18:59,430,939-59,697,721（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001）克隆了 CCBE1，他们将其命名为 KIAA1983。转录物在其 3-prime 末端含有一个重复元件，推导的蛋白质含有 418 个氨基酸。 RT-PCR ELISA 检测到卵巢中的表达最高，而胎儿肝脏以及成人肺、肝脏和肾脏中的表达较低。在检查的所有其他成人和胎儿组织中检测到更弱的表达。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据 CCBE1 序列（GenBank AB075863）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 CCBE1 基因对应到染色体 18q21.32。

▼ 分子遗传学

Alders 等人在来自近亲家庭的 5 名患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 - 1（HKLLS1；235510）（对应到染色体 18q21）的个体中，包括来自荷兰血统的 3 名患者、1 名阿曼患者和 1 名伊拉克患者（2009）对候选基因 CCBE1 进行了测序，并鉴定了所有 5 名患者的错义突变纯合性（分别为 612753.0001-612753.0003）。对另外 19 个 Hennekam 综合征家族的 CCBE1 分析发现了 2 个不相关的先证者，他们是无义突变（612753.0004）和 2 个不同错义突变（612753.0005 或 612753.0006）的复合杂合子。

Connell 等人在一名患有全身性淋巴发育不良的 6 岁英国女孩和她的 2 名已故男性同胞中分别患有淋巴水肿和严重胎儿水肿（2010）进行了连锁和单倍型分析，以确定染色体 18q 上的候选区域。对候选基因的测序分析确定了所有 3 名受影响同胞的 CCBE1 基因（612753.0001）中 C75S 突变的纯合性。

▼ 动物模型

霍根等人（2009）描述了一种名为“充满液体”的斑马鱼突变体（fof）缺乏胸导管以及节间和背侧纵向淋巴管，但保留了明显正常的血管系统。霍根等人（2009）发现 fof 斑马鱼的 Ccbe1 基因发生突变。在野生型斑马鱼中，Ccbe1 在淋巴管内皮细胞的迁移路线中在空间和时间上表达，但在淋巴管内皮细胞本身中不表达。 Ccbe1 与 Vegfc（601528）处于同一发育阶段，并且是淋巴管母细胞出芽和静脉内皮血管生成所必需的。霍根等人（2009）得出结论，CCBE1 可能是调节淋巴管母细胞出芽和可能迁移的引导分子。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1、CYS75SER

Alders 等人在患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1（HKLLS1；235510）的荷兰近亲血统的 3 名受影响成员中（2009）鉴定了 CCBE1 基因中 223T-A 颠换的纯合性，导致推定的钙结合 EGF 结构域的 N 端残基发生 cys75 到 Ser（C75S）的取代。所有 3 名患者未受影响的父母都是杂合突变，而在 100 名西欧对照中未发现这种突变。在斑马鱼淋巴管生成模型中，相当于人 C75S 的突变 mRNA 显示出对 morphant 表型的微弱拯救，表明某些蛋白质功能的保留。

Connell 等人在一名患有全身淋巴管发育不良的 6 岁英国女孩和两名已故男性同胞中分别患有淋巴水肿和严重胎儿水肿（2010）鉴定了 CCBE1 基因中 C75S 突变的纯合性。该突变以杂合性存在于未受影响的父母和 4 个未受影响的同胞中，但在另外 3 个未受影响的同胞和 400 个对照染色体中未发现。

.0002 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1、CYS102SER

Alders 等人在一名来自阿曼近亲家庭的患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征（HKLLS1; 235510）的 7 岁男孩中（2009）鉴定了 CCBE1 基因中 305G-C 颠换的纯合性，导致推定的钙结合 EGF 结构域的 N 端残基发生 cys102 到 Ser（C102S）的取代。未受影响的父母是杂合突变，而在 97 名伊拉克对照中未发现这种突变。在斑马鱼淋巴管生成模型中，相当于人类 C102S 的突变 mRNA 无法对突变表型起到任何拯救作用。

.0003 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1、GLY237ARG

Alders 等人对一名来自伊拉克近亲家庭的患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征（HKLLS1; 235510）的 5 岁女孩进行了研究（2009）鉴定了 CCBE1 基因中 979G-C 颠换的纯合性，导致 gly237 到 arg（G237R）的取代，预计会破坏假定的胶原蛋白螺旋中的甘氨酸主链。未受影响的父母是杂合突变，而在 97 名伊拉克对照中未发现这种突变。在斑马鱼淋巴管生成模型中，相当于人 G237R 的突变 mRNA 无法对突变表型起到任何拯救作用。

.0004 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1、1-BP 惯导系统、683T

Alders 等人对一名患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征（HKLLS1; 235510）的 20 岁荷兰男子和 1 岁挪威男孩进行了研究（2009）鉴定了 CCBE1 基因中 1 bp 插入（683_684insT）的复合杂合性，导致框内提前终止密码子，预计会导致缺乏胶原结构域或无义介导的衰变的蛋白质产生，以及错义突变（分别为 612753.0005 或 612753.0006）。在 100 名西欧对照者中未发现任何突变。

.0005 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1，ARG158CYS

Alders 等人对一名患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征（HKLLS1; 235510）的 20 岁荷兰男子进行了研究（2009）鉴定出 CCBE1 基因中 472C-T 转变的复合杂合性，导致 arg158 到 cys（R158C）取代，引入额外的半胱氨酸，预计会干扰蛋白质的正确折叠，以及无义突变（612753.0004 ）。在斑马鱼淋巴管生成模型中，相当于人 R158C 的突变体 mRNA 显示出与野生型相当的吗啡表型的拯救，表明蛋白质功能得到了一定程度的保留。

.0006 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1
CCBE1，CYS174ARG

Alders 等人对一名患有 Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征（HKLLS1; 235510）的 1 岁挪威男孩进行了研究（2009）鉴定了 CCBE1 基因中 520T-C 转变的复合杂合性，导致保守残基处的 cys174 到 arg（C174R）取代，预计形成对钙结合 EGF 结构域的二级结构很重要的二硫键，以及无义突变（612753.0004）。在斑马鱼淋巴管生成模型中，相当于人类 C174R 的突变 mRNA 无法对突变表型起到任何拯救作用。