ALG10 α-1,2-葡萄糖基转移酶 B； ALG10B

ALG10，酿酒酵母，同源物，B
ALG10，酿酒酵母，同源物；ALG10
钾通道调节器 1；KCR1

HGNC 批准的基因符号：ALG10B

细胞遗传学位置：12q12 基因组坐标（GRCh38）：12:38,316,687-38,329,721（来自 NCBI）

▼ 说明

ALG10B 或 KCR1 是一种质膜相关蛋白，似乎充当心脏钾通道的调节子单元（参见 KCNH2, 152427）。ALG10B 与酵母 Alg10 同源，后者是一种内质网蛋白，将末端 α-1,2 葡萄糖添加到脂质连接的寡糖上（Kupershmidt 等，2003）。

▼ 克隆与表达

霍希等人（1998） 筛选了大鼠大脑中的 mRNA，这些 mRNA 在卵母细胞中表达时会产生 K+ 电流。一种 mRNA 表现出非失活的外向 K+ 电流，类似于在小脑颗粒神经元中观察到的固定外向电流。通过抑制克隆策略，他们克隆了相应的大鼠 cDNA，Kcr1。474 个氨基酸的 Kcr1 蛋白具有 12 个假定的跨膜结构域和几个假定的糖基化位点。该序列缺乏 K+ 通道的保守离子孔结构域。Northern印迹分析显示该基因在所有测试的大鼠组织中以不同水平表达。

通过 EST 数据库筛选，以大鼠 Kcr1 序列作为查询，Kupershmidt 等人（2003） 将 ALG10B（他们称之为 KCR1）鉴定为人类同源物。人 KCR1 包含 12 个假定的跨膜结构域，与大鼠 Kcr1 具有 86% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在包括心脏在内的多种人体组织中检测到约 2 和 3 kb 的转录物，类似于大鼠 Kcr1 的广泛组织分布。

普罗布斯特等人（2013） 指出，人类有 2 个 ALG10 拷贝，即 ALG10A（618355） 和 ALG10B，而小鼠只有 ALG10b。两种人类基因似乎都被转录和剪接，并且都似乎产生全长蛋白质。

▼ 测绘

普罗布斯特等人（2013） 指出 ALG10B 基因对应到染色体 10q 的中心周区域。复制副本 ALG10A 对应到染色体 10p 的中心周区域。小鼠 Alg10b 基因对应到染色体 15。

Gross（2019） 根据 ALG10B 序列（GenBank BC137413） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ALG10B 基因对应到染色体 12q12。

▼ 基因功能

Hoshi 等人的功能表达研究（1998） 证明大鼠 Kcr1 与 ether-a-go-go（EAG） K+ 通道的 α 子单元相互作用（见 603305）并加速这些通道的激活，表明 Kcr1 是一种 EAG 通道调节蛋白。

Burda 和 Aebi（1998） 证明酿酒酵母 Alg10 作为 α-1,2 葡萄糖基转移酶发挥作用，参与脂质连接的 Glc（2）Man（9）GlcNAc（2） 寡糖的末端糖基化步骤。

库珀施密特等人（2003） 发现 KCR1 与 HERG（152427） 共免疫沉淀，HERG 是心脏钾通道 I（Kr） 的成孔子单元。他们指出，HERG 被许多常见的治疗化合物阻断，并且在某些个体中，即使短暂接触某些药物也会引起危及生命的心律紊乱，称为获得性长 QT 综合征（aLQTS；参见 152427）。功能分析表明，KCR1 降低了心脏和非心脏细胞系中 HERG 对经典致心律失常 HERG 阻滞剂的敏感性。库珀施密特等人（2003） 表明，当 KCR1 与 HERG 结合时，可能会限制 HERG 对促心律失常药物阻断的敏感性。

▼ 分子遗传学

Petersen 等人报道，ALG10B 基因中的 ile447-to-val 变异（603313.0001） 与获得性长 QT 综合征的易感性降低有关（2004）已被重新分类为多态性。彼得森等人（2004） 指出，尽管根据美国食品和药物管理局的数据，aLQTS 是药物退出市场的主要原因，但 aLQTS 患者的 DNA 测序（见 613688）仅在极少数情况下发现了 HERG 突变（见 152427.0014），这表明HERG 调节剂通常负责。通过使用线虫，Petersen 等人（2004） 开发了体内行为测定，鉴定了蠕虫 HERG 直向同源物 Unc103 的候选调节剂。通过使用 RNA 干扰方法，他们表明 2 种 HERG 相互作用蛋白 hyperkinetic 和 Kcr1 的蠕虫同源物可以改变 Unc103 的功能。在患有药物诱导的心脏复极缺陷的患者中，KCR1 基因测序显示 ile447 到 val 的替代（I447V；185100.0001），相对于匹配的对照人群（7.0％），其发生频率降低（1.1％），表明 I447V 可能会降低获得性长 QT 综合征的易感性。通过使用 HERG 与野生型和 I447V KCR1 cDNA 共表达进行 HERG 对多非利特敏感性的体外研究支持了临床结果。

▼ 动物模型

普罗布斯特等人（2013） 报道了一种新的小鼠突变体，neurologic/sensory-5（Nse5），该突变体已在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 筛选中被鉴定出。纯合子 Nse5 小鼠在断奶时（3 周龄）对声音的惊吓反应严重减弱或消失，而在 6 周龄时对声音没有反应。没有出现抛头和/或转圈行为，这表明 Nse5 突变影响了耳蜗，但没有影响前庭器官。纯合 Nse5 小鼠的听力障碍似乎是非综合征性的。纯合子 Nse5 小鼠具有异常的听觉脑干反应、畸变产物耳声发射和耳蜗颤音，但耳蜗内电位正常。结果表明外毛细胞存在缺陷，组织学分析证实了这一点。作者在 Nse5 突变体中的 Alg10b 基因中发现了一个点突变，导致 leu389 到 Ser（L389S） 的取代。含有野生型 Alg10b 的转基因的表达挽救了纯合 Nse5 小鼠的突变表型，证实了 L389S 突变是致病原因。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - ALG10B 多态性
ALG10B，ILE446VAL

该变异原名为 LONG QT SYNDROME 2, ACQUIRED, REDUCED SUCEPTIBILITY TO，根据 Hamosh（2022） 对 gnomAD 数据库的审查，已被重新分类为多态性。该变体之前被指定为 I447V，具有不同的编号系统。

Petersen 等人在患有获得性长 QT 综合征的患者中（2004） 发现 KCR1 基因中的 1339A-G 转换导致 ile447 到 val（I447V） 取代，相对于匹配的对照群体（7.0%），发生频率较低（1.1%），这表明I447V 可能会降低获得性长 QT 综合征的易感性。

Hamosh（2022） 指出，在 gnomAD 数据库（v.2.1.1） 中，I446V 变体存在于 281,992 个等位基因中的 5,179 个等位基因和 107 个纯合子中，在东南亚人中的频率为 0.06055，总体频率为 0.01837。