含 OTU 结构域的蛋白 7A； OTUD7A

OTUD7
染色体16开放解读码组15；C16ORF15
CEZANNE2

HGNC 批准的基因符号：OTUD7A

细胞遗传学位置：15q13.3 基因组坐标（GRCh38）：15:31,475,398-31,870,673（来自 NCBI）

▼ 说明

OTUD7A 基因编码去泛素化酶（DUB；参见 603478）家族的成员，这些酶是专门从目标降解的蛋白质上裂解泛素（191339）连接的蛋白酶。OTUD7A 还定位于大脑中的突触后密度，表明在突触发育和成熟中发挥作用（Uddin 等人的总结，2018）。

OTUD7A 属于以卵巢肿瘤（OTU）结构域为特征的 DUB 亚家族（Kayagaki et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

茅垣等人（2007）在基于小干扰 RNA（siRNA）的 OTU 去泛素化酶（DUB）家族成员筛选中鉴定出含有卵巢肿瘤结构域（OTU）的蛋白 7A（OTUD7A）。3,042 个碱基对的 mRNA 包含一个开放阅读码组（ORF），可预测 926 个氨基酸的蛋白质。除了 OTU 结构域外，该蛋白的羧基末端还包含 A20 样锌指（ZNF A20）结构域。

乌丁等人（2018）发现与其他人体组织相比，人脑组织中 OTUD7A 基因的表达量最高。网络分析表明，OTUD7A 基因在大脑特异性蛋白质模块中发挥重要作用，并且可能参与大脑特异性突触信号传导。Otud7a 也在出生后早期树突和树突棘形成时发育中的老鼠大脑中被发现。基因表达以点状模式定位于神经元胞体和树突，并且还显示出定位于兴奋性突触的突触后区域。

在小鼠大脑中，Yin 等人（2018）发现 Otud7a 在初级皮质神经元中高表达，并在细胞体的树突棘和膜室中富集。

▼ 测绘

OTUD7A 基因对应到染色体 15q13.3（Kayagaki 等，2007）。

▼ 分子遗传学

乌丁等人（2018）对 6,000 多名患有神经发育障碍但没有 15q13.3 微缺失的个体进行了全基因组或全外显子组测序（参见 15q13.3 缺失综合征，612001），并检测到 8 个新生基因突变断点区间（BP4-BP5），其中3个发生在OTUD7A基因中。Uddin 等人在 2 名患有自闭症谱系障碍（ASD）的同胞中（先证者为病例 3）（2018）在 OTUD7A 基因（asn492_lys494del）中发现了一个从头杂合的 9-bp 框内缺失。体外研究表明，该突变导致突变蛋白产生正常水平，但突变蛋白无法挽救染色体15q13杂合缺失的小鼠神经元的异常树突表型（Df（h15q13）+/-突变体；参见动物模型）。培养的野生型神经元中突变体 OTUD7A 的表达显着缩短了树突棘长度，这与轻微的显性失活效应一致。没有对患者细胞进行研究。乌丁等人（2018）还鉴定了另外 2 名不相关的 ASD 患者，其与 OTUD7A 基因中的从头杂合内含子变异相关（c.-223+11014A-G 和 c.1150+935del）；没有对这些变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究。

科兹洛娃等人（2022）对 1,779 名精神分裂症病例和 1,418 名对照者中精神分裂症相关拷贝数变异（CNV）内的基因进行了靶向测序。他们鉴定出 3 名患者的 OTUD7A 基因具有罕见变异，该基因位于与多种神经精神表型相关的染色体 15q13.3 缺失区间内。没有一个变体达到统计显着性。罕见的变体包括 arg89 至 ter（R89X, rs757148409）、glu136 至 ter（E136X）和 asn492_lys494del（c.1474_1482del）。Uddin 等人已鉴定出 asn492_lys494del 变体（2018）两名患有自闭症的同胞。科兹洛娃等人（2022）通过 CRISPR-Cas9 工程，在人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的诱导兴奋性神经元（iNs）中模拟了 OTUD7A 变体 R89X。突变体 iNs 的 OTUD7A 蛋白表达降低了约 50%，而没有经历无义介导的 mRNA 衰减。突变体 iN 还表现出树突复杂性、突触蛋白 GluA1（138248）和 PSD95（602887）密度以及神经元网络活性的显着降低。与突变 iN 中的神经元表型一致，转录组分析表明，由于 OTUD7A 功能丧失而下调的基因组丰富了与突触发育和功能相关的基因，并且与精神分裂症和其他神经精神疾病相关。Hamosh（2022）发现，在 gnomAD 中，asn492_lys494del 变体在南亚人中具有最高的次要等位基因频率（0.0001001, 3/29,964 等位基因），但在 1 名非裔美国人和 3 名非芬兰欧洲人中也发现了这种情况。Hamosh（2022）在 gnomAD 的 1 名芬兰人和 1 名非芬兰欧洲人中发现了 R89X 变体（rs757148409），等位基因频率为 0.0000080。

▼ 动物模型

费金等人（2014）发现，具有杂合 15q13.3 微缺失（Df（h15q13）/+）的突变小鼠在急性癫痫发作检测中表现出神经元兴奋性的显着变化，发生肌阵挛和失神样癫痫发作的倾向增加，但阵挛性癫痫发作的倾向降低和强直性癫痫发作。突变小鼠的长期空间参考记忆受损，海马体和前额皮质的θ频率降低，以及与精神分裂症中观察到的听觉处理缺陷类似。这些小鼠的神经系统异常重现了在 15q13.3 缺失的人类中观察到的一些表型特征。

Uddin 等人使用 RNA 测序（2018）发现 Df（h15q13）/+ 小鼠与前脑皮质发育相关的几个基因的表达显着降低，包括 Chrna7（118511）和 Otud7a。与野生型相比，这种表达减少与额叶皮质中树突棘密度、成熟蘑菇状棘、树突长度和树突分枝的小幅但显着的减少有关。来自杂合突变小鼠的分离的皮质神经元显示出类似的异常。野生型 OTUD7A 的表达能够挽救树突棘密度、长度以及蘑菇和粗短棘比例的异常，但候选区域内其他基因 CHRNA7、KLF13（605328）或 FAN1（613534）的表达受到影响。无法挽救这些缺陷。然而，CHRNA7 能够拯救树突生长，这表明功能上存在一些潜在的重叠。乌丁等人（2018）得出结论，OTUD7A 是 15q13.3 微缺失综合征的关键基因。

尹等人（2018）发现纯合 Otud7a 缺失小鼠断奶前生长延迟、运动里程碑延迟、癫痫样活动增加和发声受损，尽管通过恐惧条件反射和新物体识别测试测量，记忆和学习似乎正常。与野生型相比，纯合子和杂合子小鼠表现出声惊吓反应受损，雌性突变小鼠的前脉冲抑制降低，所有这些都可能代表了精神分裂症的特征。与对照组相比，来自 Otud7a 缺失小鼠的原代皮质神经元表现出树突棘密度显着降低，并且这种缺陷可以通过野生型 Otud7a 的表达来挽救，尽管树突生长或树突复杂性没有明显的缺陷。突变小鼠的初级神经元也表现出兴奋性突触功能的减少。尹等人（2018）得出的结论是，OTUD7A 缺陷在很大程度上解释了与 15q13.3 缺失综合征相关的人类表型，并且 OTUD7A 在树突棘密度和活性的调节中发挥着重要作用。