癫痫，家族性成人肌阵挛，1； FAME1

良性成人家族性肌阵挛癫痫 1；BAFME1
皮质肌阵挛性震颤伴癫痫，家族性，1；FCMTE1

有证据表明家族性成人肌阵挛性癫痫 1（FAME1）是由染色体 8q24 上 SAMD12 基因（618073）中的杂合 5 bp 重复扩增 TTTCA（n）引起的。

▼ 说明

家族性成人肌阵挛性癫痫 1（FAME1），也称为与癫痫相关的家族性皮质肌阵挛性震颤 1（FCMTE1），其特征是常染色体显性遗传、成人发病的皮质肌阵挛，40% 的患者会出现癫痫发作。肌阵挛通常是首发症状，其特征是手指运动颤抖和四肢肌阵挛（Depienne 等人总结，2010）。FAME1 往往发生在南亚裔患者中（Bennett 等人的总结，2020）。

家族性成人肌阵挛性癫痫的遗传异质性

另请参见 FAME2（607876），由染色体 2q11 上的 STARD7 基因（616712）突变引起；FAME3（613608），由染色体 5p15 上的 MARCHF6 基因（613297）突变引起；FAME4（615127），对应到染色体 3q26.32-q28；FAME5（615400），由染色体 1q32 上的 CNTN2 基因（190197）突变引起；FAME6（618074），由染色体 16p12 上的 TNRC6A 基因（610739）突变引起；FAME7（618075），由染色体 4 上的 RAPGEF2 基因（609530）突变引起。

进行性肌阵挛性癫痫是一种更严重的疾病（参见例如EPM1, 254800）。

▼ 临床特征

池田等人（1990）报道了 2 名患有这种疾病的日本患者，其特征是成人发病的非进行性姿势和动作手指震颤、癫痫发作，并且有该病的家族史。EMG 显示震颤与频率为 9 Hz 的相对有节奏的放电相关，类似于特发性震颤（参见 ETM1，190300）。然而，电生理学研究显示巨大的体感诱发电位（SEP）具有增强的长环 C 反射，并且通过急动锁定平均法（JLA）显示运动前皮质尖峰，这表明皮质起源。肾上腺素能β受体阻滞剂治疗无效，但氯硝西泮、丙戊酸钠和扑米酮等抗惊厥药有效。池田等人（1990）得出的结论是，不自主运动或“皮质震颤”是皮质反射性肌阵挛的一种形式。

桑野等人（1996）提出了 5 个日本亲属的家谱，他们患有良性成人家族性肌阵挛性癫痫（BAFME），以明显的常染色体显性遗传模式遗传。安田（1991）之前曾描述过其中一个家庭。受影响的患者有肌阵挛或癫痫以及脑电图异常，特别是脑电图光敏性。该疾病的发病年龄在18至50岁之间。对 DRPLA 基因（607462）中 CAG 扩增的分析显示正常结果，该基因会导致齿状红核-苍白球路易体萎缩（DRPLA; 125370），这是一种以肌阵挛和癫痫为特征的疾病。使用 DRPLA 基因中 DNA 多态性的连锁分析排除了其作为突变位点的可能性。

寺田等人（1997）描述了来自3个家族的6名患有常染色体显性家族性皮质肌阵挛性震颤的患者，表现为上肢和下肢的节律性不自主运动，特别是由姿势和动作引起的。所有患者均为成人发病（平均 37 岁）。三名患者出现了罕见的“意识丧失”，但没有进一步描述。脑电图显示 4 名患者出现广泛的棘波复合波和光阵发性反应。电生理学研究反映了皮质反射性肌阵挛。寺田等人（1997）强调了这种疾病与原发性震颤和原发性肌阵挛（159900）以及进行性肌阵挛性癫痫（例如参见 254800）和 DRPLA 的区别。

Okino（1997）报道了 3 个患有成人发作性肌阵挛癫痫的家庭。肌阵挛发作于三至五岁之间，随后出现罕见的全身强直阵挛发作（GTCS）。这种情况似乎是常染色体显性遗传，并且没有进展。电生理分析显示，EEG 出现多尖峰、SEP 巨波、C 反射增强，JLA 出现先行波，所有这些都表明肌阵挛起源于大脑皮层。

埃利亚等人（1998）描述了一个欧洲家族，患有常染色体显性遗传的皮质震颤、癫痫和智力低下。所有 4 名接受检查的活着的患者都有非进行性的手指姿势和动作 6 至 8 Hz 震颤，情绪压力会加剧这种震颤。3 名患者患有 GTCS，通过治疗（苯巴比妥和/或苯二氮卓类药物）得到了良好控制。后来的 2 名最年轻的患者表型更严重，症状出现更早（5 岁），并且有中度智力低下。所有患者的脑电图均显示弥漫性棘波复合体和光阵发性反应。所有患者均出现 JLA 上的巨大 SEP、增强的 C 反射和肌阵挛前峰。

岑等人（2018）报道了来自 18 个汉族血统的 105 名 FAME1 患者。临床细节有限。皮质震颤发作的平均年龄为 30 岁（范围：12-59 岁）。约 75% 的患者发生全身强直阵挛性癫痫发作，平均发病年龄为 37 岁（范围为 18-64 岁）。80% 到 90% 接受研究的患者表现出巨大的 SEP 和长潜伏期皮质反射。

贝内特等人（2020）报道了 2 个家庭，一个是斯里兰卡裔，另一个是印度裔，将 FAME1 隔离。两个家族的表型都相对较轻，以震颤为主。2个家庭的8名有表型信息的家庭成员中，检查年龄在30岁至76岁之间。症状出现的年龄范围从十几岁到二十几岁。所有 8 名患者均报告有皮质震颤。8 名患者中有 2 名患有肌阵挛发作，均在 25 岁时发病。所有 8 名患者均出现其他癫痫发作类型，其中 7 名患者出现最常见的强直阵挛性癫痫发作。对 5 名患者进行的脑电图检查显示，4 名患者出现异常。

寺崎等人（2021）报道了 12 个不相关的日本家庭患有 FAME1，其中包括 Yasuda（1991）报道的大型原始多代家庭。有 43 名家族性患者和 3 名散发患者，均具有该疾病的临床诊断；该研究还包括另外 5 名根据临床结果怀疑患有该疾病的患者，总共 51 名受影响个体。症状出现的年龄差异很大，从二十岁到六十岁不等，通常上肢和下肢都受累。特征包括肌阵挛性震颤和癫痫发作。受测者存在巨大的体感诱发电位和增强的长环反射（C反射）。脑电图显示多尖峰和波放电，具有光刺激和光敏性。有证据表明存在遗传预期，后代的症状出现得更早。

▼ 遗传

Ishiura 等人报道的 FAME1 在家庭中的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。然而，3 个家族中受影响的个体具有纯合重复扩增，与常染色体隐性遗传一致。具有纯合突变的个体的表型比具有杂合突变的家庭成员的表型更严重。纯合子患者发病年龄较早，并且认知能力下降与脑萎缩有关。

Terasaki 等人报道的 FAME1 在家庭中的遗传模式（2021）与常染色体显性遗传一致，有证据表明后代的遗传预期。

▼ 测绘

通过与 BAFME 的大型日本亲属的连锁分析，Mikami 等人（1999）将导致这种疾病的基因分配给 8q 的远端部分。在重组分数为 0.0 时，D8S555 获得的最大 2 点 Lod 分数为 4.31；D8S555 和 D8S1779 之间的时间间隔的最大多点 lod 得分为 5.42。三上等人（1999）给出了 8q23.3-q24.11 的细胞遗传学定位。三上等人（1999）得出结论，良性成人家族性肌阵挛性癫痫的基因座与 8q13-q21 上的其他 3 个癫痫相关基因座不同：8q13-q21 上的家族性热性惊厥-1（FEB1; 121210）；KCNQ3（602232）8q24；8q24 上的儿童失神癫痫（ECA1；600131）。

普拉斯特等人（1999）调查了 4 个先前报道的患有家族性成人肌阵挛癫痫（FAME）的日本亲属。他们将 FAME 基因座定义为染色体 8q24 上的 4.6 cM 区域，最大 lod 得分为 4.86，两侧为标记 D8S514 和 D8S1804。普拉斯特等人（1999）指出 FAME 在日本以外尚未被识别。

森等人（2011）重新分析了 Yasuda（1991）和 Mikami 等人报告的日本家庭（1999）在全基因组连锁分析中使用 10K SNP 阵列和附加微卫星标记。FAME1 位点被对应到染色体 8q23.3-q24.13 上 SNP rs1898287 和 rs2891799 之间的 7.16 Mb 区域（标记 rs1021897 的最大 2 点 lod 得分为 6.0）。对候选区域的所有38个基因进行了序列分析和拷贝数变异分析，但没有发现致病突变。

遗传异质性

卡尔等人（2007）报告了来自南非西开普省的 2 个大家庭患有全身性强直阵挛发作和肌阵挛。平均发病年龄为 20 岁（范围 13 至 31 岁）。肌阵挛主要影响躯干和上肢，但也见于下肢。保持姿势时手部颤抖变得明显。其他特征包括眼球震颤、异常追踪、构音障碍、反射亢进、小脑性共济失调和小脑萎缩。许多患者还患有进行性认知障碍，导致一些人患上痴呆症。大多数患者的脑电图检查结果异常，具有多尖峰和波活动和/或明显的致癫痫活动。1名患者尸检显示小脑萎缩和小脑神经元缺失。一些患者在三四十岁的时候就去世了。这些家庭是混合血统，主要是该地区的原始居民科伊桑人和欧洲血统的早期定居者之间的通婚造成的。卡尔等人（2007）指出该表型比典型的 FAME1 更严重并且发病更早。表型也是进行性的，属于进行性肌阵挛性癫痫的范围（参见例如EPM1；254800）。连锁分析排除了 FAME1 和 FAME2。斯特里亚诺等人（2008）评论说Carr等人描述的表型（2007）比常见的 FAME 更严重，并表明 Carr 等人描述的疾病（2007）应归入进行性肌阵挛性癫痫组。斯特里亚诺等人（2008）建议将“FAME”这一名称保留给家族性非进行性皮质震颤和癫痫。

▼ 分子遗传学

Ishiura 等人在 49 个患有 FAME1 的日本家庭的受影响成员中（2018）在 SAMD12 基因（618073.0001）内含子 4 内的非编码区域中发现了杂合 5 bp 扩展 TTTCA（n）插入。结合6个家系的连锁分析和1个家系的全基因组测序发现该突变。通过对 SAMD12 基因进行针对性分析，鉴定了后续家族。在所有家族中，TTTCA（n）重复扩增均与上游 5 bp TTTTA（n）重复扩增相关，但在 1 个家族（F6115）中，TTTCA（n）重复扩增出现在 2 个 TTTTA（n）扩增之间。在参考序列或 1,000 个对照个体中未观察到 TTTCA（n）扩展，而在参考序列中发现了 TTTTA（n）重复，并且在 5.9% 的对照中发现了扩展的 TTTTA（n）重复，这表明TTTCA（n）扩展负责表型。来自 3 个家庭的 4 名患者具有纯合重复扩增，这与更严重的表型相关。使用针对 UUUCA 重复序列的探针对 6 名患者的脑组织进行神经病理学检查，结果显示皮质神经元以及浦肯野细胞中存在异常 RNA 灶的积累（程度较轻）。蛋白质印迹分析显示患者大脑中 SAMD12 蛋白水平下降。一名患有纯合重复扩增的患者患有轻度和弥漫性的浦肯野细胞丢失，或者浦肯野细胞在细胞质周围有光环状无定形物质，被称为“体芽芽”，这表明浦肯野细胞可能发生变性。在杂合重复扩增患者或对照组的大脑中未检测到这些组织学异常。对患者大脑的 RNA 序列分析显示转录失调和改变的重复基序的积累。重复长度与癫痫和肌阵挛性震颤发病年龄呈负相关。发现来自另外 2 个家族（F9283 和 F8241）的受影响成员分别在 TNRC6A（610739.0001）和 RAPGEF2（609530.0001）基因的内含子中具有类似的 TTTCA 和 TTTTA 重复杂合异常扩增。在不同基因中发现相同的重复序列扩展基序强烈表明，含有UUUCA和UUUUA重复序列扩展的RNA分子的表达本身参与了该疾病的发病机制，而不是改变了单个基因的生理功能。

在 18 个患有 FAME1 的汉族家庭的受影响成员中，Cen 等人（2018）在 SAMD12 基因的内含子 4 中发现了一个杂合的 5 bp 扩展 TTTCA（n）重复序列。通过对 11 个信息丰富的家族进行连锁分析，然后对候选区域内的重复基序进行详细分析，发现了该突变。TTTCA（n）插入位于 Alu 元件和多态性 TTTTA（n）重复之间。重复引发的 PCR 证明了所有 18 个家族中扩展的 TTTCA（n）插入与该疾病的共分离。患者体内的插入大小估计至少为 105 次重复；在 119 名中国对照个体中未发现该插入。对 5 个中国谱系和 3 个日本 FAME1 谱系的单倍型分析（Ishiura 等人，2018）显示出包含致病性 TTTCA（n）插入的共享核心单倍型，与两个国家之间的创始人效应一致。该单倍型在中国人群千人基因组计划数据库中的频率为0.226。尚未进行 SAMD12 突变的功能研究，但 Cen 等人（2018）假设扩展的重复序列会形成 RNA 焦点，从而导致神经毒性，类似于 SCA37（615945）中观察到的情况，这是由 DAB1 基因（603448.0001）中杂合的 5-bp ATTTC（n）扩展重复序列插入造成的。

Bennett 等人通过对 2 个 FAME1 家族（其中一个来自斯里兰卡，另一个来自印度）进行全基因组测序（2020）鉴定了两个家族中 SAMD12 中 TTTCA 重复插入的杂合性。单倍型分析表明，两个家庭具有相同的核心祖先单倍型，这在日本和中国患有这种疾病的家庭中也发现了。这一发现将 TTTCA 重复插入范围从日本和中国人群扩展到南亚广大地区。该祖先单倍型的年龄估计为 17,000 年前。作者建议，应该对可能存在 FAME 的亚洲血统患者进行 TTTCA 插入筛查。

来自 12 个不相关的日本家庭的 42 名受影响成员患有 FAME1，其中包括 Yasuda（1991）、Terasaki 等人报道的原始多代家庭（2021）在 SAMD12 基因的内含子 4 中发现了一个杂合的致病性扩展 TTTCA（n）重复序列。此外，还有1名纯合子携带者，表现出相似但更严重的表型。在 3 名临床诊断为疾病的散发患者以及 5 名疑似 FAME1 患者中的 3 名中也检测到了这种扩增。通过 RT-PCR 和 Southern blot 分析检测到的致病性扩增范围为 516 至 2,363 个重复序列（中位数为 1,146），而未受影响的家族成员中不存在扩增的 TTTCA（n）重复序列。重复的长度和症状出现的年龄之间存在显着的负相关，这与遗传预期一致。SNP 分析表明，在之前对 FAME1 的日本和中国家系的研究中，这些日本患者和家系之间存在共同的创始人效应。没有对该变体进行功能研究。

▼ 群体遗传学

Ishiura 等人的研究（2018）和 Cen 等人（2018）表明 FAME1 在中国和日本人群中特别常见，这与创始人效应一致。贝内特等人（2020）将 TTTCA 重复插入的核心祖先单倍型扩展到南亚的广大地区。

▼ 诊断

水口等人（2021）使用 CRISPR/Cas9 介导的方法切割和富集捕获 SAMD12 重复区域的 DNA 片段，并使用单分子纳米孔测序来测量来自 22 个 BAFME 家庭的 25 名患者的扩增长度。长读长测序能够识别重复之间的差异及其配置方式。作者指出，在规范 TTTTA 重复序列中插入 TTTCA 基序与 BAMFE 的发展相关。该研究表明，序列组成以及总体重复长度的微小差异都会影响表型。

▼ 命名法

在对这种疾病的回顾中，van Rootselaar 等人（2005）指出，文献中使用了多个描述性名称和首字母缩写词来指代相同的症状。作者提出“家族性皮质肌阵挛性震颤伴癫痫”（FCMTE）作为一个统一术语。