极低密度脂蛋白受体; VLDLR

HGNC 批准的基因符号：VLDLR

细胞遗传学位置：9p24.2 基因组坐标（GRCh38）：9:2,621,787-2,660,056（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Sakai 等人关于分离和表征编码人极低密度脂蛋白（VLDL）受体的 cDNA（1994）发现了 2 种同工型，一种由 5 个类似于低密度脂蛋白受体（606945）的结构域组成，另一种是缺乏 O 连接糖结构域的变体形式。受体 mRNA 的 5-prime 非翻译区包含一个多态性三联体重复序列，该重复序列也存在于脆性 X 综合征（300624）的 FMR1 基因（309550）中。VLDL 受体具有与 LDL 受体（LDLR；606945）不同的配体特异性和组织分布。

VLDLR 与 LDLR 一样，由 5 个结构域组成：N 端 328 个氨基酸，由 8 个富含半胱氨酸的重复序列组成，与 LDLR 的配体结合结构域同源；与表皮生长因子前体同源的 396 个氨基酸区域，介导 LDLR 中配体的酸依赖性解离；与 LDLR 的簇状 O 连接糖同源的 46 个氨基酸结构域；22个氨基酸的跨膜结构域；以及一个 54 个氨基酸的胞质结构域，包括将受体聚集到包被凹坑中所需的 NPXY 序列。VLDL受体基因在心脏、肌肉和脂肪组织中高度表达，这些组织对脂肪酸代谢很活跃；在肝脏中基本上没有发现表达。VLDLR 似乎在甘油三酯代谢中发挥着至关重要的作用。奥卡等人（1994）从人类心脏 cDNA 文库中克隆了 VLDLR 的 cDNA。一种由 846 个氨基酸组成的成熟蛋白，前面有一个 27 个残基的信号肽，与兔 VLDLR 具有 97% 的氨基酸序列同一性。细胞质结构域中存在四肽 NPVY，该四肽 NPVY 可能作为 VLDLR 在包被凹坑上聚集的信号，该结构域在人和兔子之间 100% 保守。加夫维尔斯等人（1994）克隆了VLDLR同源基因的cDNA，推导了该蛋白的氨基酸序列，并通过Northern杂交证明VLDLR mRNA在骨骼肌、心脏、肾脏和大脑中最丰富。

▼ 基因结构

酒井等人（1994）确定 VLDLR 基因包含 19 个外显子，跨度约为 40 kb。该基因的外显子-内含子组织几乎与 LDLR 基因相同，除了一个额外的外显子，该外显子编码 VLDL 受体配体结合域中的额外重复序列。

▼ 测绘

Sakai 等人通过对人-啮齿动物杂交细胞 DNA 进行 PCR 分析。Oka 等人（1994）将 VLDLR 基因定位到染色体 9。通过荧光原位杂交，使用克隆的 cDNA 作为杂交探针（1994）将 VLDLR 基因定位于 9p23。Naggert 和 Mu（1994）表明，小鼠 Vldlr 基因对应到染色体 19。通过种间回交连锁分析，Pilz 等人（1995）将 Vldlr 基因对应到小鼠染色体 19。将 Snf2l2 分配到同一染色体定义了小鼠染色体 19 和人类 9p 近端部分之间的新同线性区域。

▼ 基因功能

Hiesberger 等人使用体外结合实验（1999）表明 Reln（600514）直接且特异性地结合 Vldlr 和 ApoER2（602600）的胞外结构域。Vldlr 和 ApoER2 配体结合的阻断与颤蛋白诱导的 Dab1（603448）酪氨酸磷酸化的丧失相关。通过蛋白质印迹分析，他们证明缺乏 Reln 或 Vldlr 和 ApoER2 的小鼠（Trommsdorff et al., 1999）表现出微管稳定蛋白 tau 的磷酸化水平显着增加（MAPT; 157140）。希斯伯格等人（1999）得出结论，Reln 通过 Vldlr 和 ApoER2 发挥作用，调节神经元中 Dab1 酪氨酸磷酸化和微管功能。

内质网（ER）中未折叠或错误折叠蛋白的积累会导致 ER 应激并诱导未折叠蛋白反应（UPR），这是一系列协调一致的细胞事件，可提高 ER 处理未折叠蛋白并减少蛋白负荷的能力。Dombroski 等人使用微阵列分析（2010）发现 VLDLR 和 INHBE（612031）是永生化人类 B 细胞系中 ER 应激上调的数百个基因之一。它们的表达也是由原代人成纤维细胞中的 ER 应激诱导的，而 VLDLR 的表达是由角质形成细胞中的 ER 应激诱导的，而角质形成细胞不表达 INHBE。许多基因的表达呈现个体差异；然而，在所有 60 个永生化 B 细胞系中，INHBE 和 VLDLR 均因 ER 应激而持续上调。

森图克等人（2011）表明，神经元引导信号 ephrin B 蛋白对于大脑层状结构发育过程中的颤蛋白信号传导至关重要。他们表明 ephrin B 与颤蛋白存在遗传相互作用。值得注意的是，复合突变体（Efnb2（600527）或 Efnb3（602297）的 Reln 杂合子无效）和三重 Efnb1（300035）/Efnb2/Efnb3 敲除显示出神经元迁移缺陷，重现了在新皮质、海马和小脑中观察到的神经元迁移缺陷的卷轴。从机制上讲，Senturk 等人（2011）表明颤蛋白与肝配蛋白 B 的胞外结构域结合，后者在膜上与神经元中的 VLDLR 和 ApoER2 结合。ephrin B 的聚集会导致 Dab1 的募集和磷酸化，这对于颤蛋白信号传导是必需的。相反，肝配蛋白 B 功能的丧失会严重损害颤蛋白诱导的 Dab1 磷酸化。重要的是，在没有颤蛋白的情况下，ephrin B 的激活可以挽救 reeler 神经元迁移缺陷。森图克等人（2011）得出的结论是，他们的结果确定 ephrin B 是颤蛋白受体/信号通路的重要组成部分，可在神经系统发育过程中控制神经元迁移。

▼ 分子遗传学

小脑性共济失调、智力发育障碍和平衡失调综合征 1

非进行性小脑共济失调和智力发育受损的常染色体隐性综合征与哈特人群中的下小脑发育不全和轻度脑回简化有关（CAMRQ1; 224050）。抵制等人（2005）对来自 3 个相互关联的哈特派（Hutterite）家族的 8 名患者使用了血统身份作图方法，并将该综合征的基因定位于 9p24。单倍型分析确定了家族和祖先重组事件，并将标记 D9S129 和 D9S1871 之间的最小区域细化为 2 Mb 间隔。在此期间，博伊科特等人（2005）在所有受影响的个体中发现了包含整个 VLDLR 基因（192977.0001）的 199 kb 纯合缺失。VLDLR 是颤蛋白（RELN; 600514）信号通路的一部分，引导神经母细胞在大脑皮层和小脑中迁移。抵制等人（2005）提出这种 Hutterite 疾病应称为 VLDLR 相关小脑发育不全。它似乎代表了第一种人类脂蛋白受体畸形综合征和第二种与颤蛋白通路缺陷相关的人类疾病，另一种是由于 RELN 基因突变而导致的无脑回综合征（257320）。

在 2 个不相关的土耳其家庭受影响的成员中，患有小脑发育不全、智力发育受损和四足运动，此前分别由 Tan（2008）和 Tan 等人（2008）报道，Ozcelik 等人（2008）在 VLDLR 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 192977.0002 和 192977.0003）。研究结果表明，颤蛋白和 VLDLR 对于小脑的正常发育非常重要，而小脑在步态中发挥着重要作用。

关联待确认

由 APOE4 等位基因编码的载脂蛋白 E（107741）的特定亚型与散发性阿尔茨海默病（AD）和迟发性家族性 AD 的疾病表达速度加快有关。奥泉等人（1995）指出，在携带 APOE4 等位基因的患者中，淀粉样前体蛋白基因（104760）涉及密码子 717（104760.0002）以及密码子 670 和 671 也有突变的患者也表现出较早的发病年龄。 104760.0008）。另一方面，APOE4 等位基因的存在对于具有 APP692（104760.0005）或 APP693 突变的家族性 AD 患者没有影响，对于染色体 14 连锁的家族性 AD 患者（AD3; 607822）也没有影响。Okuizumi 等人假设含 APOE 脂蛋白的受体是 AD 的潜在危险因素（1995）使用 VLDLR 基因中的多态性三联体（CGG）重复进行了关联研究。所有日本散发性 AD 患者中 5 重复等位基因的频率显着高于日本对照患者（P 小于 0.02）。此外，5次重复等位基因纯合的AD患者的比值比（OR）显着增加；OR = 2.1，95% 置信区间 = 1.1-4.2。多重逻辑回归分析表明，存在 2 个 5 重复等位基因拷贝和至少 1 个 APOE4 等位基因拷贝所带来的相对风险为 8.7；95% CI = 2.9-25.8。奥泉等人（1995）得出结论，VLDLR 是 AD 的易感基因。

Helbecque 等人在一项针对 221 名痴呆症受试者与 249 名对照者的人口研究中（2001）发现 VLDLR 5 重复等位基因的存在与痴呆相对风险增加相关（OR = 1.9）。对于同时患有心血管问题（OR = 2.5）或携带 APOE4 等位基因（OR = 8.4）的个体，这种风险更为明显。在一项对 124 名痴呆患者与 179 名神经病理学定义的对照进行比较的临床研究中，携带至少 1 个 VLDLR 5 重复等位基因时发生痴呆的 OR 为 8.1，并且在混合性或血管性痴呆受试者中比 AD 患者更明显。APOE4 导致 AD 的风险高于血管性痴呆或混合性痴呆。赫尔贝克等人（2001）得出的结论是，携带 VLDLR 5 重复等位基因是有血管疾病史的个体患血管性痴呆的危险因素，而携带 APOE4 等位基因则与其他人的痴呆有关。总的来说，结果表明血管危险因素对痴呆症的发生有影响。

▼ 动物模型

大脑皮层和小脑中神经元的分层需要颤蛋白（RELN; 600514）（一种细胞外基质蛋白）和哺乳动物残疾（DAB1; 603448）（一种激活酪氨酸激酶的胞质蛋白）。Trommsdorff 等人通过小鼠定向破坏实验（1999）表明还需要 2 种细胞表面受体，即 VLDLR 和载脂蛋白 E 受体 2（APOER2；602600）。两种受体均在其细胞质尾部结合 Dab1，并在与表达 Reln 的层相邻的皮质层和小脑层中表达。在缺乏 Vldlr 和 Apoer2 基因的敲除小鼠中，Dab1 表达上调。这些动物中皮质层的倒置、小脑叶状结构的缺失以及浦肯野细胞的迁移精确地模仿了缺乏 Reln 或 Dab1 的小鼠的表型。这些发现为 LDL 受体基因家族建立了新的信号传导功能，并表明 VLDLR 和 APOER2 参与将细胞外 RELN 信号传递至由 DAB1 启动的细胞内信号传导过程。

李等人（2007）在视网膜血管瘤增殖的动物模型中描述了 Vldlr 敲除小鼠视网膜的生化变化。血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF；192240）和碱性成纤维细胞生长因子（BFGF；134920）的表达在视网膜新生血管区域显着更高。胶质原纤维酸性蛋白（GFAP; 137780）表达增加表明病变周围的 Mueller 细胞被激活。在显着的视网膜内新生血管形成之前，促炎细胞因子 IL18（600953）和炎症介质细胞间粘附分子-1（ICAM1; 147840）的表达增加。此外，在 Vldlr 敲除视网膜中，Akt（164730）和丝裂原激活蛋白激酶（见 176948）的磷酸化和核因子 kappa-B（见 164011）的易位化程度更高。因此，李等人（2007）得出结论，炎症过程参与了 Vldlr 敲除小鼠视网膜中新血管形成的发展。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR、DEL

抵制等人（2005）发现，Hutterite 群体中发生的非进行性共济失调和智力发育受损与下小脑发育不全和轻度脑回简化相关的常染色体隐性遗传综合征（CAMRQ1; 224050）是由于 VLDLR 基因缺失所致。

.0002 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR、ARG257TER

Ozcelik 等人在患有小脑发育不全、智力发育受损和四足运动 1（CAMRQ1; 224050）的土耳其家庭受影响成员中（2008）鉴定了 VLDLR 基因外显子 5 中的纯合 769C-T 转换，导致配体结合域中的 arg257-to-ter（R257X）取代。由于突变位于细胞外区域，因此该蛋白无法插入细胞膜发挥受体的作用。

.0003 小脑共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR、1-BP DEL、2339T

Ozcelik 等人在土耳其家庭的 3 名受影响成员中发现了小脑发育不全、智力发育受损和四足运动 1（CAMRQ1; 224050）（2008）在 VLDLR 基因的外显子 17 中发现了纯合 1-bp 缺失（2339delT），导致该蛋白的 O 连接糖结构域发生移码和过早终止。由于突变位于细胞外区域，因此该蛋白质无法插入细胞膜以发挥受体的作用。

土库曼等人（2008）在另一个土耳其家庭的 3 名受影响成员中鉴定了 2339delT 缺失的纯合性，这些成员患有小脑发育不全和四足运动智力发育受损。土库曼等人（2008）假设无义介导的 mRNA 衰减。

.0004 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR、ARG448TER

Moheb 等人在患有先天性小脑共济失调和智力发育受损的伊朗近亲家庭成员中（CAMRQ1；224050）（2008）在 VLDLR 基因的外显子 10 中发现了一个纯合的 1342C-T 转变，导致 arg448 到 ter（R448X）的取代影响两种亚型。受影响的人要么根本不会说话，要么只说几句话，而且没有人能够孤立行走。未进行脑成像。

.0005 小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR、7-BP DEL、NT1247

Dixon-Salazar 等人的 2 名同胞，由近亲土耳其父母所生，患有先天性小脑共济失调和智力发育障碍（CAMRQ1; 224050）（2012）在 VLDLR 基因（c.1247_53delGTTACAA）中发现了一个纯合 7-bp 缺失，导致移码和提前终止（Tyr417fsTer434）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与该家族中的疾病分离，并且在 200 名对照者中未发现。脑部影像学显示，患者有小头畸形、眼球震颤、轻度痉挛、蜘蛛指畸形和脑桥小脑发育不全。这些患者最初被报告为脑桥小脑发育不全（Dilber 等，2002），但外显子组测序得出了正确的诊断（Gleeson（2014）提供了由该突变引起的正确蛋白质变化，但 Dixon-Salazar 等人（2012）的文章中错误地将其表述为 p.G1246fsX1305。）

.0006 小脑共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征 1
VLDLR，CYS706PHE

Ali 等人在来自 2 个阿曼家庭的 5 名患有小脑性共济失调、智力发育受损和平衡失调综合征（CAMRQ1; 224050）的患者中（2012）鉴定出 VLDLR 基因外显子 15 中的纯合 c.2117G-T 颠换，导致细胞外 EGF-like-3 结构域中高度保守的残基处发生 cys706 至 phe（C706F）取代，预计参与半胱氨酸键。阿里等人（2012）表明突变会导致蛋白质错误折叠、可能的降解和功能丧失。在 1,000 多个种族匹配的对照外显子组或对照数据库中未发现该突变。单倍型分析表明存在创始人效应。这些患者具有该疾病的典型特征，包括精神运动发育迟缓、张力减退、精神发育迟滞、语言发育缺乏、步态和躯干共济失调、小脑发育不全和皮质回简化。