发育性脑病和癫痫性脑病 64； DEE64

癫痫性脑病，早期婴儿，64； EIEE64

有证据表明发育性癫痫性脑病 64（DEE64） 是由染色体 8p21 上的 RHOBTB2 基因（607352） 杂合突变引起。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 64（DEE64） 是一种神经发育障碍，其特征通常是在出生后第一年出现癫痫发作，并与智力障碍、运动发育不良以及言语能力差或缺失有关。其他特征包括肌张力低下、异常运动和非特异性畸形特征。严重程度各不相同：有些患者直到青少年时期还无法说话、行走或与他人互动，而其他患者可能有一定的理解力（Straub 等人，2018 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

斯特劳布等人（2018） 报道了 10 名无关的患者，年龄从 2 岁到 17 岁不等，患有早发性癫痫发作和中度至重度智力障碍，言语能力差或缺失。其中九名患者在出生后的最初几周或几个月内出现了不同类型的癫痫发作；1 名患者（8 人）在 3 岁时出现局灶性癫痫发作。癫痫发作类型多种多样，包括局灶性认知障碍、复杂部分性癫痫发作和全身强直阵挛性癫痫发作。5 人患有癫痫持续状态，但 1 名轻度受影响的人（患者 10）仅出现热性惊厥，并自行停止。大多数患者对抗癫痫治疗有反应。五名患者出现与癫痫发作或恶化相对应的发育退化。所有患者的神经发育均严重受损，大多数患者无法行走或只能在支撑下行走。8 号和 10 号患者的癫痫发病相对较晚（3 岁），并且仅出现热性惊厥，与其他患者相比，他们的认知障碍最轻微，理解力也较好。许多患者出生后整体生长不良，其中 5 例患有小头畸形（-3 至 -4.5 SD）。其他常见特征包括肌张力低下和异常运动，例如肌张力障碍、肢体肌张力亢进或阵发性舞蹈病样运动。四名患者出现偏瘫，通常伴有癫痫发作。一些患者有刻板动作或行为异常。4 名患者的脑部影像学表现出非特异性异常，包括髓鞘形成延迟、胼胝体薄、脑室扩大、皮质萎缩和小脑发育不全。一些患者有轻微的非特异性畸形特征，如内眦赘皮、小下颌、鼻根或鼻梁凹陷、人中光滑、耳朵大和上唇薄。

▼ 遗传

Straub 等人鉴定出 RHOBTB2 基因的杂合突变（2018） DEE64 患者从头发生。

▼ 分子遗传学

Straub 等人在 10 名无关的 DEE64 患者中进行了研究（2018） 在 RHOBTB2 基因（607352.0001-607352.0005） 中鉴定出 5 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，并通过配对平台和国际合作努力确定了患者。所有突变都会影响第一个或第二个 BTB 结构域，这些位置对于稳定结构域内的相互作用或二聚体形成很重要。与野生型相比，HEK293 细胞中 3 个突变（R483H、R511Q 和 A474G）的过度表达导致突变蛋白水平升高，很可能是因为蛋白酶体的降解受损。这些突变不会损害与 CUL3（603136） 的结合，并且与对照相比，免疫荧光研究没有显示明显的错误定位或异常蛋白质聚集。无法获得受影响个人的材料。斯特劳布等人（2018） 的结论是，突变导致蛋白质功能改变，而不是单倍体不足或功能丧失。

▼ 动物模型

斯特劳布等人（2018） 发现，果蝇中单一 RhoBTB 直系同源物的神经元过度表达导致癫痫易感性增加（通过“爆炸敏感性”测试测量），以及阴性趋地性测定中的严重运动缺陷。全神经元敲低不会导致癫痫易感性增加，但确实会导致运动缺陷。学习和记忆似乎并未受到基因敲除或过度表达的影响。RhoBTB 剂量的减少与树突发育受损有关，树突分支数量减少，树突分支的总大小和长度减少，而过度表达不会导致显着的树突变化。研究结果表明 RhoBTB 在神经功能和可能的树突发育中发挥作用。