脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 7； SCAR7

有证据表明常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 7（SCAR7） 是由染色体 11p15 上 TPP1 基因（607998） 的复合杂合突变引起。

TPP1 基因的双等位基因突变也可导致神经元蜡样质脂褐素沉着症 2（CLN2；204500）。

▼ 说明

常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调是一种神经系统疾病，其特征是在生命的第一个或第二个十年中出现进行性步态困难、眼球运动异常和构音障碍（Dy 等人总结，2015）。

▼ 临床特征

布里德维尔德等人（2004） 报道了一个荷兰家庭，其中 5 名兄弟姐妹患有儿童期发病、缓慢进展的脊髓小脑共济失调。作者假设为常染色体隐性遗传。所有患者均以成人身份接受检查（年龄范围为 46 至 64 岁）。常见的临床特征包括行走和书写困难、构音障碍、肢体共济失调和小脑萎缩。3 名患者出现眼球震颤，4 名患者出现扫视性眼球运动，2 名患者出现姿势性震颤，4 名患者出现反射亢进，2 名患者出现足底伸肌反应。三名患者振动感下降，提示后柱受累。两名患者在晚年开始依赖轮椅。症状的严重程度从轻微到严重不等。常染色体显性和常染色体隐性小脑共济失调常见原因的基因座被排除。

孙等人（2013） 报道了一名 51 岁的荷兰女性，经基因分析证实患有 SCAR7。她18岁时出现复视。2年后，她出现步态异常，28岁时被诊断出小脑萎缩。病情缓慢进展，中年时仍能孤立行走。其他特征包括灵活性丧失、构音障碍、吞咽困难、尿急和反射亢进。脑 MRI 显示弥漫性小脑萎缩，实验室研究显示 TPP1 活性降低。没有类似疾病的家族史。

戴等人（2015） 报道了一名 11 岁女孩，经基因分析证实患有 SCAR7。她在 4 岁时出现精细运动困难，随后在 6 岁时出现步态、平衡、协调和学习成绩问题。7 岁时的检查显示神经认知功能受损，语言技能和扫描言语能力较差。其他特征包括眼球震颤、眼跳、动眼神经失用、辨距困难、躯干颤抖和步态不稳。脑成像显示小脑和脑桥萎缩以及后脑室周围白质中边界不清的白质病变。

▼ 遗传

Breedveld 等人报道的 SCAR7 在家族中的遗传模式（2004）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Breedveld 等人通过对患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调的荷兰家族进行全基因组连锁分析（2004） 在标记 D11S4088 和 D11S1331 之间的染色体 11p15 上鉴定了一个 5.9-cM 的候选疾病位点（D11S1871 的最大 lod 得分为 3.3）。

▼ 分子遗传学

Breedveld 等人最初报道，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 7 的荷兰家庭成员（2004），孙等人（2013） 鉴定了 TPP1 基因中的复合杂合突变：导致提前终止的剪接位点突变（607998.0004） 和错义突变（V466G; 607998.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。一名患有该疾病的无亲缘关系的荷兰女性也被发现是这两种突变的复合杂合子，尽管创始人效应无法得到证实。患者淋巴细胞中的残余 TPP1 活性为对照的 10% 至 15%，患者成纤维细胞中的活性为 5%。对 1 名受影响家庭成员的皮肤成纤维细胞进行电子显微镜分析，显示一些颗粒状嗜锇沉积物（GROD） 和指纹图谱，但没有曲线图谱。对这位无关的荷兰妇女的成纤维细胞的分析显示没有异常。孙等人（2013） 表明，V466G 产生具有残留功能性 TPP1 活性的亚等位基因，这可能导致与 CLN2（204500）（一种等位基因疾病）患者相比，SCAR7 患者的发病年龄较晚且表型较轻。

Dy 等人在一名患有 SCAR7 的 11 岁女孩中（2015） 鉴定了 TPP1 基因中的复合杂合突变：共同剪接位点突变（607998.0004） 和错义突变（E343D; 607998.0011）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。与对照组相比，患者细胞中的 TPP1 活性显着降低（3% 至 15%）。