脊髓脑性共济失调8; SCA8

有证据表明脊髓小脑共济失调 8（SCA8） 是由染色体 13q21 上 SCA8 基因座的双向转录引起的，涉及 ATXN8OS 基因（603680.0001） 中扩展的 CTG 三核苷酸重复和ATXN8 基因中的互补 CAG 重复序列（613289.0001）。这些变异分别导致 CUG 扩增 mRNA 转录物和聚谷氨酰胺蛋白的表达，表明在蛋白质和 RNA 水平上都出现了毒性功能增益。这种分子缺陷通常被称为“CTG*CAG”重复扩展，指的是 ATXN8OS 和 ATXN8 基因的互补碱基对，读取 5-prime 到 3-prime（Ikeda 等人的评论，2008）。

正常等位基因包含 15 至 50 个重复，而致病等位基因包含 71 至 1,300 个重复（Todd 和 Paulson，2010）。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

库布等人（1999）报道了一个患有常染色体显性脊髓小脑共济失调的大家族。出现症状的年龄范围为 18 岁至 65 ，平均年龄为 39 岁。构音障碍、轻度误吸和步态不稳定通常是最初的症状。临床结果包括痉挛性和共济失调构音障碍、眼球震颤、肢体和步态共济失调、肢体痉挛和振动知觉减弱。进展通常相当缓慢，但受到严重影响的家庭成员在四到五岁时就无法行走。MRI 显示小脑萎缩。疾病严重程度似乎与重复长度和年龄相关。

池田等人（2000） 报道了 6 名 ATXN8OS 基因中 CTG 重复等位基因扩展的患者。来自患者的扩展等位基因的重复范围为 89 至 155 个，而来自正常老年受试者（79 岁以上）的扩展等位基因的重复范围为 15 至 34 个。SCA8 例的平均发病年龄为 53.8 ，范围为 20 至 72 岁。来自 SCA8 家庭的一对父女表现出了非凡的父亲预期：从父亲到女儿的数量增加了 +16 个 CTG 重复，发病加速了 31 年。总体而言，SCA8例患者MRI表现为躯干和肢体不协调、共济失调、平滑追踪障碍和水平眼球震颤，小脑蚓部和半球显着萎缩。池田等人（2000）指出SCA8表型对应于常染色体显性小脑共济失调III型（ADCA III）。

因素等（2005） 报道了一名患者在 53 岁时出现构音障碍以及平衡和协调障碍，并迅速发展为步态和姿势不稳定、尿失禁、阳痿和抑郁。MRI 显示小脑和脑桥萎缩。分子分析发现一个等位基因扩增了 145 个 CTA/CTG 重复序列，另一个等位基因扩增了 28 个重复序列，这与 SCA8 一致。然而，尸检结果显示与多系统萎缩一致。因素等（2005） 指出，SCA8 重复扩增与共济失调之间的关联存在争议，并建议对迟发性共济失调的散发病例进行检测可能会导致误诊，就像他们的病例一样。

伊藤等人（2006） 报道了一对日本父子的杂合扩展 SCA8 CAG 重复序列分别为 240 和 221。父亲在 41 岁时出现进行性步态不稳。其他特征包括共济失调性构音障碍、肢体和躯干共济失调、向上凝视受限以及随后出现运动迟缓、强直和吞咽困难。儿子 14 岁时出现构音障碍，后来出现小脑性共济失调、面部表情扭曲、反射亢进、强直、痉挛、肌张力障碍和运动迟缓。他的语言智商为63。父亲在徒步旅行时意外因咳痰窒息而亡，享年45岁。尸检显示小脑萎缩、黑质脱色以及浦肯野细胞严重萎缩或丧失。浦肯野细胞丢失的部位已被类似于传入轴突的纤维堆积所取代。一些残留的浦肯野细胞有体细胞芽并含有颗粒物质簇。下橄榄也显示出神经元损失，但齿状核得以保留。导水管周围灰质存在广泛的神经胶质增生。

▼ 测绘

Koob 等人通过对具有 SCA 的大型 7 代亲属进行 PCR 分析并扩展了 SCA8 CTG 等位基因的重复序列（1999） 发现与染色体 13q21 上的 SCA8 基因存在关联（最大 lod 得分为 6.8）。

▼ 分子遗传学

Koob 等人在 8 个患有常染色体显性脊髓小脑共济失调的家系中（1999） 在 ATXN8OS 基因（603680.0001） 中发现了 CTG 重复扩展，发现该基因被转录成 mRNA，其 3 素 UTR 中具有扩展的 CUG 重复。ATXN8（613289） 模板链的 5-prime-to-3-prime 方向上相应的 CAG 重复扩展经确定不会翻译成含聚谷氨酰胺的蛋白质。在最大的谱系中，受影响的成员至少跨越了 4 代，重复长度在 107 到 127 个 CTG 重复之间。然而，20 名未受影响的个体也携带了扩大的重复序列。

女儿等人（2009） 提出的证据表明，ATXN8OS 基因中扩展的 CTG 重复序列被转录成具有扩展的 CUG 重复序列的 mRNA，从而赋予在 SCA8 表型中发挥作用的毒性功能增益。

莫斯利等人（2006） 在 SCA8 患者的脑组织中发现了 IC2 免疫反应性核内包涵体，检测到多聚谷氨酰胺的扩张，但在正常对照中却没有。确定多聚谷氨酰胺蛋白由 ATXN8 基因（613289.0001） 中扩展的 CAG 重复序列编码。该 CAG 重复序列与相反链上 ATXN8OS 基因中扩展的 CTG 重复序列互补。莫斯利等人的研究结果（2006） 表明，SCA8 基因座的双向转录导致聚谷氨酰胺蛋白和 CUG 扩展转录物的表达，这可能代表蛋白质和 RNA 水平的毒性功能获得。

▼ 发病机制

女儿等人（2009） 提出的证据表明，ATXN8OS 基因（603680.0001） 中扩展的 CTG 重复序列被转录成具有扩展的 CUG 重复序列的 mRNA，从而赋予在 SCA8 表型中发挥作用的毒性功能增益。在患有 SCA8 的人和小鼠的脑组织中，发现含有扩展重复序列的 ATXN8OS mRNA 以核糖核内含物或 RNA 焦点的形式积累，与大脑中选定的小脑皮质神经元中的 RNA 结合蛋白 MBNL1（606516） 共定位。在 Sca8 小鼠中，Mbnl1 的遗传缺失增强了运动缺陷，表明 MBNL1 的缺失在 SCA8 发病机制中发挥作用。在 Sca8 小鼠和 SCA8 人脑中，RNA 灶中 MBNL1 的隔离导致通常由 CUGBP1（601074）/MBNL1 通路调节的下游剪接模式失调，包括 TGABA 转运蛋白 4（GAT4 或 SLC6A11；607952） ）。Gat4 的这些变化与颗粒细胞层 GABA 能抑制的丧失有关。这些数据表明，扩展的 CUG ATXN8OS mRNA 转录本可以失调大脑中的基因通路，类似于强直性肌营养不良（DM1; 160900） 所涉及的机制，这是由 DMPK 基因的 3 素 UTR 中的 CTG 重复扩展引起的（ 605377） 染色体 19q13。女儿等人（2009） 还表明，这些发现可能与其他主要是 CAG 重复扩张疾病相关，其中对侧的 CTG 重复扩张也可能具有毒性作用。