木糖基转移酶1； XYLT1

XT1
UDP-D-木糖：蛋白聚糖核心蛋白 β-D-木糖基转移酶 1

HGNC 批准的基因符号：XYLT1

细胞遗传学定位：16p12.3 基因组坐标（GRCh38）：16:17,101,769-17,470,960（来自 NCBI）

▼ 说明

木糖基转移酶（XT；EC 2.4.2.26）是糖胺聚糖连接区域生物合成中的起始酶和明显的限速关键酶。它催化 D-木糖从 UDP-D-木糖转移到核心蛋白的特定丝氨酸残基，是硫酸软骨素生物合成的调节因子（Gotting 等人总结，2002）。

▼ 克隆与表达

通过 PCR，使用从纯化 XT1 的胰蛋白酶片段设计的简并引物，然后使用 3 引物和 5 引物 RACE，Gotting 等人（2000）从软骨肉瘤细胞系 cDNA 文库中克隆了部分 XT1 cDNA。XT1 mRNA 呈现的稳定二级结构阻止了 5-prime 非翻译区的逆转录。作者确定 XT1 蛋白至少含有 827 个氨基酸，计算出的分子量至少为 91 kD。它具有 3 个潜在的 N-糖基化位点和一个对于结合糖基转移酶中的核苷酸糖所必需的 DxD 基序。将 XT1 和 XT2（608125）蛋白与来自大鼠肝脏的 Xt1 和 Xt2 进行比对，揭示了蛋白中央和 C 末端区域的高度保守序列。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到 XT1 表达，其中胎盘、肾脏和胰腺中的表达水平最高，骨骼肌中的表达水平最低。

库恩等人（2001）发现从绒毛膜癌细胞系中纯化的 XT 显示出约 120 kD 的表观分子质量。糖苷酶消化后质量减少。

▼ 基因结构

舍恩等人（2006）指出 XYLT1 基因由 12 个外显子组成，长度超过 300 kb。

浮士德等人（2014）在人类 XYLT1 启动子区域发现了一个新的 238 bp 片段，该片段在黑猩猩和小鼠中高度保守。该片段包含一个可变微卫星和几个转录因子结合位点。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Gotting 等人（2000）将 XYLT1 基因对应到染色体 16p13.1。

▼ 基因功能

戈廷等人（1998）表明 XT 被分泌到几种人类细胞系的培养基中。在胸骨软骨软骨细胞、软骨肉瘤、鼻中隔肿瘤和绒毛膜癌细胞中检测到最高的 XT 活性。还在血清、脑脊髓液、大鼠血清和所有检查的大鼠组织裂解物中检测到活性。戈廷等人（1998）在白细胞衍生的 APP（104760）和 APLP2（104776）亚型中鉴定了 XT 识别序列。源自这些 APP 和 APLP2 同工型的合成肽是 XT 介导的体外木糖基化的底物。

戈廷等人（1999）确定 XT 是由培养的人真皮成纤维细胞分泌到培养基中的。软骨细胞同时分泌XT和硫酸软骨素蛋白多糖。戈廷等人（1999）检测到系统性硬化症患者（参见 181750）的血清中 XT 活性与对照相比有所增加，并且该活性与临床分类相关。患有弥漫性皮肤系统性硬化症的女性患者比患有局限性系统性硬化症的女性患者表现出更高的血清XT活性。戈廷等人（1999）表明 XT 活性可用作确定该疾病的硬化活性的诊断标志物。

戈廷等人（2000）表明，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组XT1通过β键将木糖转移到测试肽的丝氨酸上而具有XT活性。添加肝素可抑制 XT 活性。

戈廷等人（2002）测量了与健康捐献者相比，不育男性精浆中 XT 活性的降低。对分次精液的分析表明，最高的 XT 活性与精囊腺分泌的部分有关。

普兰特等人（2007）发现外源性 TGFB1（190180）以剂量依赖性方式显着增加人心脏成纤维细胞（HCF）中的 XT1 表达。XT1 表达增加与硫酸软骨素糖胺聚糖（CS-GAG）含量升高相关。同样，机械诱导的培养 HCF 拉伸增加了 XT1 表达并提高了 CS-GAG 水平。HCF 中 XT1 的敲除降低了机械应力 HCF 中的 CS-GAG 水平。对扩张型心肌病患者心脏组织的分析显示，XT1 活性增加，O-糖基化蛋白聚糖水平增加，这可能是由于心室壁机械应力升高所致。

▼ 分子遗传学

弹性假黄瘤

弹性假黄瘤（PXE; 264800）是一种由 ABCC6 基因（603234）突变引起的结缔组织遗传性疾病。弹性纤维的断裂和蛋白聚糖的沉积导致高度可变的临床表现。该疾病中蛋白多糖代谢的改变表明，该途径中的酶在 PXE 严重程度中起着遗传辅助因子的作用。因此，Schon 等人（2006）提出，编码木糖基转移酶-1（XYLT1）（蛋白聚糖生物合成中的链起始酶）的 XYLT 基因和高度同源的 XYLT2（608125）是该辅助因子作用的候选基因。他们利用变性高效液相色谱对65名德国PXE患者的这2个基因的所有外显子进行了筛查，并分析了变异对临床特征的影响。他们鉴定出了 XYLT 基因的 22 个变异。XYLT1（608124.0001）中从 ala115 到 ser 的错义突变与较高的血清 XT 活性相关（p = 0.005）。XYLT2 基因（608125.0001）中 thr801 氨基酸替换为 arg 的频率在诊断时 30 岁以下的患者中发生的频率显着更高；所有具有这种变异的 PXE 患者都会出现皮肤损伤，而野生型患者的这一比例仅为 75%。XYLT2 基因的其他变异被发现在器官受累程度较高的患者中更为常见。

Desbuquois发育不良2

Schreml 等人在一对土耳其姐妹和兄弟中发现了染色体 16（DBQD2；615777）的身材矮小综合征（2014）鉴定了 XYLT1 基因（R481W; 608124.0002）中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。功能分析表明，R481W 代表亚等位基因。

Bui 等人在来自突尼斯近亲家庭的 2 名患有 DBQD2 的同胞中（2014）进行了全外显子组测序并鉴定了 XYLT1 基因错义突变的纯合性（R598C; 608124.0003）。对另外 11 个 DBQD2 家族的 XYLT1 基因分析揭示了 5 名不相关患者中另外 4 个 XYLT1 突变的纯合性，包括 1 个移码突变、1 个无义突变和 2 个剪接位点突变（608124.0004-608124.0007）。在每个家族中随疾病分离的所有突变在 200 个对照染色体中均未检测到。

LaCroix 等人在来自 10 个不相关家庭的 12 名患者中表现出骨骼综合征，其特征与 DBQD2 的特征重叠（2019）鉴定了 XYLT1 基因中的纯合和复合杂合突变（参见例如 608124.0008-608124.0012）。12 名患者中的 10 名患者中存在涉及 XYLT1 启动子区域（608124.0008）中（GGC）n 重复扩展的反复突变，导致 XYLT1 外显子 1 过度甲基化，从而导致该等位基因的转录沉默。第二个最常见的突变存在于 6 名患者中，是染色体 16p13 处的 3.1 Mb 缺失，涵盖 XYLT1 以及多个其他基因。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 PSEUDOXANTHOMA ELASTICUM，XYLT1 严重程度修饰剂
，ALA115SER

舍恩等人（2006）发现 XYLT1 基因中的错义变异，从 ala115 到 ser（A115S），与携带弹力假黄瘤（PXE; 264800）的患者相比，无论是纯合还是杂合状态，该变异与较高的血清木糖基转移酶活性相关。纯合状态的野生型 G 等位基因（p = 0.005）。氨基酸取代是由 XYLT1 基因外显子 1 中的 343G-T 颠换引起的。

.0002 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，ARG481TRP

Schreml 等人的土耳其姐妹和兄弟患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777），其父母是表亲（2014）鉴定了 XYLT1 基因中 c.1441C-T 转变的纯合性，导致保守残基处的 arg481 至 trp（R481W）取代。该突变以杂合性的形式存在于其未受影响的父母中。患者成纤维细胞的免疫染色显示突变细胞中高尔基体定位优势丧失，细胞培养上清液中核心蛋白聚糖（DCN; 125255）的蛋白质印迹分析表明患者细胞和对照细胞之间存在糖基化差异。

.0003 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，ARG598CYS

Bui 等人发现，一名 24 岁女性和她 20 岁的兄弟患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2；615777），来自突尼斯近亲家庭（2014）鉴定了 XYLT1 基因外显子 9 中 c.1792C-T 转变的纯合性，导致高度保守区域中的 arg598 至 cys（R598C）取代。他们未受影响的父母的突变是杂合的，而在 200 个对照染色体中未发现这种突变。

.0004 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，ARG147TER

Bui 等人在一名患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）的 14 岁毛里求斯女孩中（2014）鉴定了 XYLT1 基因外显子 3 中 c.439C-T 转变的纯合性，导致 arg147 到 ter（R147X）取代。她未受影响的父母是杂合突变，而在 200 个对照染色体中未发现这种突变。与对照组相比，患者成纤维细胞的 XYLT2 表达和掺入的硫酸盐水平显着降低。此外，突变成纤维细胞中大量硫酸软骨素蛋白聚糖的产生显着减少。

.0005 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，1-BP DUP，276G

Bui 等人在一名患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）的 23 岁比利时男子中（2014）鉴定了 XYLT1 基因外显子 1 中 1 bp 重复（c.276dupG）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Pro93AlafsTer69）的移码。他未受影响的父母的突变是杂合的，而在 200 个对照染色体中未发现这种突变。与对照组相比，患者成纤维细胞的 XYLT1 表达和硫酸盐掺入水平显着降低。此外，突变成纤维细胞中大量硫酸软骨素蛋白聚糖的产生显着减少。

.0006 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，IVS7AS，CT，-3

Bui 等人在一名患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）的土耳其患者中（2014）鉴定了 XYLT1 基因内含子 7 中 c.1588-3C-T 转变的纯合性。他未受影响的父母的突变是杂合的，而在 200 个对照染色体中未发现这种突变。

.0007 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，IVS5AS，AC，-2

Bui 等人在 2 名无关的土耳其 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）患者中（2014）鉴定了 XYLT1 基因内含子 5 中 c.1290-2A-C 颠换的纯合性。未受影响的父母是杂合突变，而在 200 个对照染色体中未发现这种突变。

.0008 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，（GGC）n 重复扩增，启动子

来自8个家庭的10名Desbuquois发育不良-2（DBQD2；615777）患者，其中包括Baratela等人先前研究的来自4个家庭的5名患者（2012），拉克鲁瓦等人（2019）鉴定了 XYLT1 启动子区域中（GGC）n 重复扩展的纯合性或复合杂合性，导致 XYLT1 外显子 1 的超甲基化。使用能够检测到低至 5% 的甲基化等位基因。对患者成纤维细胞的 cDNA 进行测序表明，高甲基化等位基因没有转录，这一结果得到了 RNA-seq 的证实。在 4 个家族中进行的 Southern 印迹分析显示，DNA 片段比对照更大，片段大小增加了 300 至 2,500 bp；在 2 个家庭中，当从未受影响的母亲遗传过来时，扩增的规模有所增加。重复扩增纯合的患者包括 2 个兄弟（07-1 和 07-4）和一名无关的男子（08-1），该男子之前被 Baratela 等人报道为患者 1（2012）。来自4个家庭的5名患者的第二次突变，包括多米尼加/西印度群岛/非裔美国人血统的2名兄弟（05-1和05-4）和德国/波兰/爱尔兰/荷兰血统的无亲属关系的男子（03-1）， Baratela 等人之前报道过（2012）（患者 5、6 和 2），是一个 3.1 Mb 的缺失（chr16：15,300,000-18,400,000；GRCh37），包含 XYLT1 以及多个其他基因。此外，一名 14 岁男孩（患者 02-1）的 XYLT1 基因中存在 c.319G-T 颠换，导致其第二个等位基因发生 gly107-to-ter（G107X；608124.0009）替换；以及一名俄罗斯/拉脱维亚/德国血统的男子（患者 01-1），Baratela 等人之前曾报道过此人（2012）（患者 4），有一个 26 bp 缺失（c.281_306del；608124.0010），导致移码，预计会在他的第二个等位基因上产生过早终止密码子（Gln94ArgfsTer59）。在有父母和兄弟姐妹 DNA 的 6 个家庭中，突变与疾病完全分离。

.0009 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，GLY107TER

讨论 XYLT1 基因中的 c.319G-T 颠换（c.319G-T，NM_022166），导致 gly107-to-ter（G107X）取代，这是在 14 年的复合杂合状态中发现的LaCroix 等人患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）的老男孩（患者 02-1）（2019），参见 608124.0008。

.0010 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，26-BP DEL，NT281

用于讨论 XYLT1 基因中的 26 bp 缺失（c.281_306del、NM_022166），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gln94ArgfsTer59），该密码子在患者的复合杂合状态中被发现（01-1）与 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）由 LaCroix 等人（2019），参见 608124.0008。

.0011 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，IVS5AS，GA，-1

Baratela 等人最初对一名患有 Desbuquois 发育不良-2（DBQD2; 615777）的墨西哥男性（患者 09-1）进行了研究（2012）作为患者 7，LaCroix 等人（2019）鉴定了 XYLT1 基因内含子 5 中 c.1290-1G-A 剪接突变（c.1290-1G-A，NM_022166）的纯合性，导致外显子 6 跳跃。他未受影响的表亲父母和未受影响的表亲父母兄弟的突变是杂合的。

.0012 DESBUQUOIS 发育不良 2
XYLT1，4-BP DUP，NT1730

LaCroix 等人在一名患有 Desbuquois 发育不良 2（DBQD2; 615777）的 4 岁男孩（患者 10-1）中（2019）鉴定了 XYLT1 基因中 4 bp 重复（c.1730_1733dup, NM_022166）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Asp578GlufsTer2）的移码。