少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张综合征； HLTS

有证据表明少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张综合征（HLTS） 是由染色体 20q13 上的 SOX18 基因（601618） 纯合突变引起。

SOX18 基因的杂合突变会导致相关疾病 HLTS 伴肾缺陷（HLLTS; 137940）。

▼ 说明

少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，具有这 3 个特征，从出生或幼儿期开始，并且呈进展性（Irrthum 等人，2003 年总结）。

▼ 临床特征

伊尔图姆等人（2003） 描述了 2 个家族，它们与少毛症、淋巴水肿和毛细血管扩张有不寻常的关联。在第一个家庭中，Devriendt 等人之前报道过（2002），一对男孩和女孩，他们是比利时表兄弟的后代，受到了影响。男孩在怀孕 32 周时出生，并出现呼吸困难。出生时头皮毛发数量正常，但逐渐减少，到 6 个月时达到全秃的程度。头发仍然非常稀疏，眉毛和睫毛也消失了。出汗、指甲和牙齿均正常。手脚上的皮肤薄而透明，血管清晰可见。双侧鞘膜积液于 12 岁时接受手术矫正。从大约 15 岁开始，患者逐渐出现腿部淋巴水肿。25岁时，腿部静脉系统多普勒超声检查正常。然而，当时用放射性标记示踪剂进行的淋巴闪烁扫描未显示足背有淋巴流动的证据。他的妹妹也表现出类似的表型。出生时她有正常的黑发。右手手掌上有一颗血管痣，童年时就消失了。在婴儿期，她的头发逐渐减少，大约从两岁起，她的头发就非常稀疏，没有眉毛或睫毛，青春期时也没有长出腋毛或阴毛。青春期前后，她出现腿部进行性淋巴水肿。26岁时，她的牙齿、指甲和出汗情况都正常，但皮肤很薄。她的手脚皮肤透明，右手手掌上可见明显的静脉扩张和静脉曲张。Irrthum 等人研究了第二个家庭中的单个受影响个体（2003） 是一名 12 岁女孩，是未受影响的土耳其表亲父母的后代，Glade 等人之前曾详细描述过她的情况（2001）。4岁时出现腿部淋巴水肿。头皮头发一直稀疏；眉毛和睫毛都不见了。手掌和足底多发毛细血管扩张，毛细血管扩张，皮肤呈褐斑样青紫。

温尼曼等人（2016） 报道了一名 13 岁女孩，她患有少毛症和从出生起就发现的弥漫性引人注目的网状青斑，以及发育不良的脚趾甲和皮肤角质层。她在18个月大时出现高血压，2岁时被诊断出升主动脉严重扩张。重复超声心动图显示主动脉扩张在接下来的十年中不断进展。3岁时肾血管造影正常，肾功能完好。她没有表现出淋巴水肿；对青斑红斑区域的皮肤活检进行组织病理学检查，显示畸形毛细血管扩张性小血管的典型外观，免疫组织化学分析证实小血管严重扩张，且淋巴血管网络完整。作者指出，HTLS 中淋巴水肿的表现和发病情况差异很大。他们认为，除了环境因素和/或遗传背景外，在整个童年时期使用高剂量的非特异性β受体阻滞剂普萘洛尔治疗也可能对保留该患者的淋巴功能产生影响。

▼ 遗传

Irrthum 等人报告的 HLTS 在家庭中的遗传模式（2003）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 2 个患有 HLTS 的近亲家庭的受影响成员中，Irrthum 等人（2003） 在 SOX18 基因中鉴定出 2 个不同的纯合错义突变（分别为 A104P，601618.0001 和 W95R，601618.0002）。这两种突变都会影响 DNA 结合域，但尚未对这些变体进行功能研究。

Wunnemann 等人对一名患有少毛症、毛细血管扩张和升主动脉扩张但未表现出淋巴水肿的 13 岁女孩进行了研究（2016） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 SOX18 基因中从头无义突变的杂合性（Q161X; 601618.0004）。作者认为该患者的研究结果扩大了 HTLS 的临床范围。

▼ 动物模型

Downes 等人在天然存在的 Sox18 突变小鼠品系 Ragged-Opossum（RaOp） 的胚胎中（2009） 证明脉管系统的早期发生和模式未受损，但表面毛细血管从性交后 12.5 天开始增大，并且胚胎在性交后 14.5 天出现大量表面出血。除了与微血管系统周细胞募集受损相关的内皮增生外，还观察到内皮屏障中的大的局灶性破裂。RaOp 胚胎中编码内皮因子 MMP7（178990）、IL7R（146661） 和 N-钙粘蛋白（CDH2; 114020） 的基因表达降低，表明这些可能是 SOX18 的下游靶标。唐斯等人（2009） 假设 HLTS 中的血管异常是由微血管成熟过程中获得结构完整性所需的基因调节缺陷引起的。