SHC 转化蛋白 1； SHC1

SHC 蛋白 A；SHCA

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p52，已包含
p66，已包含

HGNC 批准的基因符号：SHC1

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:154,962,298-154,974,376（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

SHC 基因编码含有 Src 同源 2 和 3（SH2 和 SH3）结构域的信号传导和转化蛋白。SHC 基因编码 2 个广泛表达的 46 kD 和 52 kD 重叠蛋白，均含有 C 端 SH2 结构域（Pelicci 等，1992）。与 SH2 区域相邻的是富含甘氨酸和脯氨酸的区域。这两种蛋白质的 N 末端不同。SHC 蛋白参与有丝分裂信号转导，并通过将生长因子受体耦合到 RAS（参见 190020）信号通路发挥作用。SHC1 基因编码的蛋白质被认为在许多信号转导途径中充当转换因子，例如，促进 RAS 蛋白质响应多种因素的激活（Yulug et al., 1995）。SHC 蛋白与具有内在酪氨酸激酶活性的生长因子受体快速相关并被其磷酸化（McGlade 等，1992）。

除了 p52 和 p46 之外，SHC 基因座还编码一种 66 kD 的蛋白质。p66 共享 SH2 结构域、胶原同源结构域和磷酸酪氨酸结合结构域。然而，p66 包含一个独特的 N 末端区域。与 p52 和 p46 一样，p66 在生长因子受体激活后变成酪氨酸磷酸化，并与 GRB2（108355）（一种 RAS 交换因子 SOS 的转换因子蛋白）形成稳定的复合物（参见 182530）。然而，它不影响丝裂原激活蛋白激酶活性（MAPK）并抑制 c-fos（164810）启动子激活，表明 p66 可能不参与 RAS 激活（Migliaccio et al., 1999）。

▼ 基因功能

Nemoto 和 Finkel（2002）观察到，暴露于细胞内活性氧（ROS）会诱导磷酸化 Fkhrl1（602681）的增加以及从细胞核定位到细胞质定位的转变。他们发现，与野生型细胞相比，血清饥饿（一种增加氧化应激的刺激物）导致Shc1 -/- 细胞或表达ser36-to-ala（S36A） Shc1 突变体的细胞中过氧化氢水平较低。血清饥饿还增加了 Fkhrl1 依赖性转录活性，这种活性在 Shc1 缺陷细胞中进一步增强。ROS 暴露的增加未能诱导突变细胞中 Fkhrl1 磷酸化的增加。过氧化氢酶（CAT; 115500）基因的启动子分析确定了 FKHRL1 结合序列的存在。报告基因检测显示 FKHRL1 反式激活 CAT，表明其具有增强抗氧化剂清除的能力。Nemoto 和 Finkel（2002）得出结论，叉头蛋白（例如 FKHRL1）、SHC1 和细胞内氧化剂之间存在重要的功能关系，所有这些都被认为参与了蠕虫和哺乳动物的衰老过程。

生长因子转换因子 SHC 的 66-kD 亚型 p66（SHC）通过充当线粒体内的活性氧产生者，将氧化损伤转化为细胞死亡。平顿等人（2007）证明，蛋白激酶 C-β（参见 176970）在细胞内的氧化条件下被激活，诱导 p66（SHC）磷酸化，并在被脯氨酰异构酶 PIN1（601052）识别后触发该蛋白在线粒体中的积累。一旦输入，p66（Shc）会引起线粒体钙离子反应和 3 维结构的改变，从而引起细胞凋亡。平顿等人（2007）得出的结论是，他们的数据确定了一条信号通路，可以激活细胞凋亡诱导剂，从而缩短寿命。

郑等人使用定量质谱法（2013）表明哺乳动物 Shc1 通过多波不同的磷酸化事件和蛋白质相互作用对表皮生长因子（EGF; 131530）刺激作出反应。刺激后，Shc1 快速结合一组蛋白，这些蛋白激活促分裂或存活途径，这些途径依赖于 Grb2（108355）转换因子向 Shc1 磷酸酪氨酸位点的募集。Akt（164730）介导的 Shc1 ser29 反馈磷酸化随后招募 Ptpn12（600079）酪氨酸磷酸酶。随后与参与细胞骨架重组、转移和信号终止的蛋白质子网络相互作用，这些蛋白质子网络以延迟动力学结合 Shc1，主要通过 SgK269 假激酶/转换因子蛋白（614248）。Ptpn12 作为一个开关，将 Shc1 从基于磷酸酪氨酸/Grb2 的信号传导转变成 SgK269 介导的途径，从而调节细胞侵袭和形态发生。郑等人（2013）得出结论，Shc1 支架因此指导 EGF 刺激后信号信息的时间流动。

▼ 测绘

Huebner 等人通过对体细胞杂交体进行 Southern 分析，然后进行同位素和荧光原位杂交（1994）将 SHC1 基因分配给 1q21。尤鲁格等人（1995）使用荧光原位杂交将 SHC1 基因定位到 1q21。通过相同的方法，将SHC相关序列（SHCL1；600739）映射至17q21-q22。Harun 等人通过 FISH 分析和载体文库 PCR 产物的直接测序（1997）在 Xq12-q13.1 中鉴定出 SHC1P1，一个 3.2 kb 的加工假基因。SHC1P1 与老鼠 Shc p66 85% 相同。

▼ 分子遗传学

阿尔敏德等人（1999）试图确定 SHC1 亚型的遗传变异是否会导致细胞生长和细胞分化的减少，这可能表现为出生体重和身长的减少、静脉注射葡萄糖后急性胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗以及最终更高的胰岛素抵抗。 II 型糖尿病的患病率（125853）。通过对 70 名糖尿病患者进行 SSCP 异源双链体分析，以及随后对已识别的 SSCP 变体进行核苷酸测序，作者发现了 52 kD 同工型中的 met300 至 val（M300V）取代。预计该氨基酸变体存在于 SHC1 的所有 3 种亚型中。在一项针对 360 名年轻健康受试者的基因型-表型研究中，M300V 等位基因的等位基因频率为 4.2%。在该队列中，携带者和非携带者之间在出生体重和身长、对静脉注射葡萄糖的急性胰岛素反应或胰岛素敏感性指数（根据静脉内葡萄糖耐量测试估计）方面没有显示出显着差异。在一项针对 313 名 II 型糖尿病患者和 226 名匹配的耐糖受试者的关联研究中，SHC1 变体的等位基因频率没有显着差异（糖尿病患者为 5.1%，对照受试者为 3.1%；P 为 0.11）。阿尔敏德等人（1999）得出的结论是，SHC1 的 M300V 等位基因本身对出生体重和身长、胰岛素敏感性指数、急性葡萄糖诱导的胰岛素分泌或随机 II 型糖尿病的患病率没有重大影响。

▼ 动物模型

米利亚乔等人（1999）发现，有针对性地破坏小鼠的 p66 表达可诱导小鼠抵抗应激并延长寿命。他们证明，用过氧化氢处理或用紫外线照射后，p66 会被丝氨酸磷酸化，并且 p66 的消融增强了细胞对过氧化氢或紫外线诱导的细胞凋亡的抵抗力。p66 的丝氨酸磷酸化缺陷突变体无法恢复 p66 -/- 细胞中的正常应激反应。p66 -/- 细胞中的 p53（191170）和 p21（116899）应激反应受损。p66 -/- 小鼠对百草枯的抵抗力增强，寿命延长 30%。米利亚乔等人（1999）提出 p66 是调节哺乳动物应激凋亡反应和寿命的信号转导途径的一部分。

使用转基因 Cre/loxP 介导的磷酸化缺陷型 Shc 突变体的诱导表达，或者在小鼠胸腺细胞中条件性删除 Shc 基因，Zhang 等人（2002）表明Shc 的表达和酪氨酸磷酸化在胸腺T 细胞发育中都具有重要作用。他们还提供了 SHC 生物学的简明总结。