载脂蛋白 C-III 缺乏症

高α脂蛋白血症2；HALP2

载脂蛋白 C-III 缺陷是由染色体 11q23 上的 APOC3 基因（107720） 杂合突变引起的。

有关高 α 脂蛋白血症的表型特征和遗传异质性的讨论，请参见 HALP1（143470）。

▼ 分子遗传学

在一个患有高 α 脂蛋白血症的家庭中，von Eckardstein 等人（1991） 通过极低密度脂蛋白（VLDL） 等电聚焦（IEF） 后出现的附加条带，鉴定出载脂蛋白 C-III 变体（107720.0002） 的杂合载体。两个变异携带者的 HDL 胆固醇和 APOA1（107680） 血浆浓度高于性别匹配对照的第 95 个百分位。他们的 apoC-III 血浆浓度比 2 名未受影响的家庭成员和随机对照低 30% 至 40%。

为了确定导致空腹甘油三酯和餐后甘油三酯饮食反应的遗传因素，Pollin 等人（2008） 对 809 名旧秩序阿米什人进行了一项高脂肪喂养干预和全基因组关联研究。他们在 APOC3 基因 R19X（107720.0003） 的外显子 2 中发现了功能丧失突变，该突变由 DSCAML1 基因（611782） 内含子中的强相关单核苷酸多态性（SNP） rs10892151 标记。波林等人（2008） 发现大约 5% 的兰卡斯特阿米什人是该突变的杂合携带者，因此表达的 apoC-III 数量是非携带者的一半。与非携带者相比，突变携带者的空腹和餐后血清甘油三酯较低，高密度脂蛋白胆固醇水平较高，低密度脂蛋白胆固醇水平较低。通过冠状动脉钙化测量，亚临床动脉粥样硬化在携带者中比非携带者少见，这表明apoC-III的终身缺乏具有心脏保护作用。R19X 突变对空腹甘油三酯降低和高密度脂蛋白胆固醇水平升高的影响在 698 名非重叠的阿米什人身上得到了复制。谱系和单倍型分析与 1800 年之前进入人群的突变等位基因的单个副本一致。

国家心肺血液研究所外显子组测序项目的 TG 和 HDL 工作组（2014） 对外显子组测序项目中 3,734 名欧洲或非洲血统参与者的 18,666 个基因的蛋白质编码区进行了测序。然后，他们进行了测试，以确定编码序列中的罕见突变（无论是单独的还是基因内的总体）是否与血浆甘油三酯水平相关。对于与甘油三酯水平相关的突变，国家心肺血液研究所外显子组测序项目的 TG 和 HDL 工作组（2014） 随后评估了它们与 110,970 名个体患冠心病风险的关联。APOC3 基因中的一组罕见突变与较低的血浆甘油三酯水平相关。在导致这一结果的 4 个突变中，有 3 个是功能丧失突变：R19X（107720.0003）、IVS2+1G-A（107720.0004） 和 IVS3+1G-T（107720.0005）。第四个是错义突变（A43T；107720.0006）。研究中大约每 150 个人中就有 1 人是这 4 种突变中至少 1 种突变的杂合携带者。携带者的甘油三酯水平比非携带者的水平低 39%（p 小于 1 x 10（-20）），携带者的 APOC3 循环水平比非携带者的水平低 46%（p = 8 x 10（-10） ））。498 名罕见 APOC3 突变携带者患冠心病的风险比 110,472 名非携带者的风险低 40%（OR = 0.60，95% 置信区间 0.47-0.75，p = 4 x 10（-6））。作者得出结论，破坏 APOC3 功能的罕见突变与血浆甘油三酯和 APOC3 水平较低有关，并且发现这些突变的携带者患冠心病的风险降低。

乔根森等人（2014） 使用了 2 项一般人群研究中 75,725 名参与者的数据来测试低水平的非空腹甘油三酯是否与缺血性血管疾病和缺血性心脏病风险降低相关。然后，他们测试了 APOC3 的功能丧失突变（与非空腹甘油三酯水平降低相关）是否也与缺血性血管疾病和缺血性心脏病风险降低相关。在随访期间，10,797 名参与者出现了缺血性血管疾病，而这 10,797 名参与者中有 7,557 名出现了缺血性心脏病。乔根森等人（2014） 发现非空腹甘油三酯水平低于 1.00 mmol/L 的参与者心血管疾病的发病率显着低于水平为 4.00 mmol/L 或更高的参与者。与没有 APOC3 突变相比，APOC3 功能丧失突变的杂合性与非空腹甘油三酯水平平均降低 44%（p 小于 0.001）相关。与 APOC3 突变非携带者相比，杂合子中缺血性血管疾病和缺血性心脏病的累积发病率降低，相应风险分别降低 41% 和 36%。

Timpson 等人利用 3,202 名个体的低读深全基因组测序来分析影响甘油三酯水平的变异（2014） 发现了 APOC3 中的一个罕见变异（rs138326449; 107720.0004）。在英国，该位置的 A 的次要等位基因频率约为 0.25%，并且与血浆甘油三酯水平降低相关（每个次要等位基因 -1.43 SD，p = 8.0 x 10（-8））。廷普森等人（2014） 在来自北欧和南欧的另外 5 个样本的 12,831 名参与者中重复了这一发现，发现 A 等位基因携带者的血浆甘油三酯水平降低了 1.0 SD（p = 7.32 x 10（-9））。这与 0.5 至 1.5 mmol/L 之间的效果一致，具体取决于人群。廷普森等人（2014） 表明以 rs138326449 为代表的单个预测剪接供体变体负责关联信号并且孤立于已知的常见变体。

Saleheen 等人在巴基斯坦心肌梗塞风险研究（PROMIS） 的 10,503 名成人参与者中（2017） 鉴定出 4 名参与者具有 APOC3 R19X 突变（107720.0003） 纯合子。与非携带者相比，这些纯合子的血浆 APOC3 蛋白几乎不存在（-88.9%；p = 5 x 10（-23）），血浆甘油三酯浓度较低（-59.6%；p = 7 x 10（-4））， HDL 胆固醇较高（+26.9 mg/dl；p = 3 x 10（-8）），LDL 胆固醇水平相似（p = 0.14）。萨莱欣等人（2017） 重新联系了 1 名纯合 R19X 先证者、他的妻子和他的 27 名一级亲属进行基因分型和生理学研究。他们发现先证者的妻子也是 R19X 突变纯合子，导致所有 9 个孩子都是纯合子。在这个家族中，他们用 50g/m（2） 口腔脂肪负荷挑战所有纯合子和非携带者，然后进行 6 小时的连续血液测试。纯合子的餐后甘油三酯偏移显着降低（甘油三酯曲线下面积在 6 小时内为 468.3 mg/dl，而在 6 小时内为 1,267.7 mg/dl；p = 1 x 10（-4））。这些数据表明，完全缺乏APOC3可显着提高脂肪餐后血浆甘油三酯的清除率，并且与APOC3预测功能丧失杂合子中餐后血脂减少的早期报告一致并延伸。