假性醛固酮增多症，IID 型； PHA2D

家族性高钾血症高血压；FHHT

IID 型假性醛固酮增多症（PHA2D）可由染色体 5q31 上 KLHL3 基因（605775）的杂合、纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

家族性高钾血症性高血压，也称为 II 型假性醛固酮增多症（PHAII）或戈登综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其中钠离子净正平衡与肾钾离子潴留相关，导致高血压、高钾血症和高氯性代谢性酸中毒。 Louis-Dit-Picard 等人的总结，2012）。

II型假性醛固酮增多症的遗传异质性

有关 II 型假性醛固酮增多症遗传异质性的讨论，请参见 PHA2A（145260）。

▼ 临床特征

博伊登等人（2012）研究了 52 个 PHAII 家族的队列，其中包括 126 名患有肾高钾血症但肾功能正常的受试者；高血压和酸中毒分别占 71% 和 82%。这52个亲属中，8个亲属14人携带KLHL3隐性突变，16个亲属40人携带显性突变。携带任一类型突变的患者的表型相似。隐性突变患者诊断或转诊时的平均年龄为 26 +/- 14 岁。诊断时他们的平均钾含量为 6.8 +/- 0.5；平均碳酸氢盐为 17.6 +/- 1.5；只有 14% 的人在 18 岁时患上高血压。在具有显性突变的患者中，诊断或转诊时的平均年龄为 24 +/- 18 ，平均钾为 6.2 +/- 0.6 mM，平均碳酸氢盐为 17.2 +/- 2.5；17% 的人在 18 岁时被诊断患有高血压。

▼ 临床管理

噻嗪类利尿剂几乎可以纠正所有 PHAII 受试者的异常（Boyden 等，2012）。

▼ 分子遗传学

博伊登等人（2012）对 11 个无 WNK 突变的不相关 PHAII 指标病例进行了外显子组测序，并鉴定了包含 3 个亲属的 5 个等位基因的新 KLHL3 突变，所有这些都与该性状共分离。博伊登等人（2012）鉴定了 1 个亲属，其中受影响的成员为无义突变纯合（605775.0001），1 个亲属为 2 个错义突变的复合杂合子（605775.0002、605775.0003），以及 1 个分离杂合错义突变（605775.0004）。为了确认显着性，Fisher 精确检验用于比较 PHAII 病例与 699 个对照外显子组中所有基因中新型蛋白质改变变异的流行率。KLHL3 基因显示出超过全基因组显着性的突变负担（P = 1.1 x 10（-8））。对所有 PHAII 指数病例的 KLHL3 基因进行了测序，并在 24 个病例中鉴定出新突变。几乎所有突变都位于直向同源物中保守的位置。16 个亲属具有杂合突变，在显性模型下与该性状共分离（lod 得分 = 6.9，在其他模型下小于 -2）。相比之下，8 个指示病例遗传了两个 KLHL3 等位基因的突变。在这些亲属中，受影响的成员仅限于指示病例的同胞，他们遗传了相同的 2 个突变，而未受影响的亲属遗传了 0 或 1 个突变（隐性模型的 lod 得分为 4.3，其他模型的 lod 得分低于 -2）。这是 PHAII 隐性遗传的第一份报告。

博伊登等人（2012）观察到，与两种遗传模式一致，具有显性 KLHL3 突变的受试者的血清钾水平（6.2 +/- 0.6 mM）显着高于隐性突变杂合子（4.8 +/- 0.6 mM）（P 小于 10（-4），学生 t 检验；正常范围 3.5-5.0 mM）。博伊登等人（2012）得出结论，PHAII 可由隐性或显性 KLHL3 突变引起，并推断显性亲属中的突变可能是显性阴性，因为它们表现出隐性疾病的特征。虽然隐性 KLHL3 突变分布在整个编码蛋白中，但显性 KLHL3 突变显示出明显的聚类。16 个显性突变中的 9 个改变了 6 个“da”环的最后 4 个氨基酸中的 1 个，这些环将 1 个 kelch 螺旋桨叶片的最外层（d） β 链连接到下一个叶片的最内层（a） β 链。另外两个处于“bc”循环中。这些显性 PHAH 突变位于螺旋桨中心附近，位于旁系同源物中与底物结合有关的位点或附近。其他三个显性突变聚集在 BTB 结构域内，位于旁系同源物中与滞蛋白结合有关的位点或附近。博伊登等人（2012）推断 KLHL3 的显性突变可能会损害与特定底物或 CUL3 的结合。

在一个患有高钾性高血压的第三代法国家庭中，Louis-Dit-Picard 等人（2012）对 1 名未受影响的家庭成员和 3 名受影响的家庭成员进行了全外显子组测序，并鉴定了 KLHL3 基因（R528H; 605775.0004）中与疾病分离的杂合错义突变。一个较大的、具有较温和表型的 4 代法国家族，其中 14 个患有高钾血症的个体中只有 3 个也患有高血压，显示出与染色体 5q31 的连锁，并发现 KLHL3 中存在不同的杂合错义突变（A398V; 605775.0010），与疾病隔离。对 43 名 FHHT 先证者的 KLHL3 分析揭示了 8 个家族，其中杂合错义突变与疾病分离（参见，例如 605775.0003、605775.0008 和 605775.0011），以及 4 个近亲病例，其中发现了纯合错义突变（参见，例如，605775.0012）。平均而言，隐性病例的诊断年龄（2.5个月至17岁）比杂合突变病例（15至56岁）更早，并且表型更严重。对 1,232 名原发性高血压患者（见 145000 名）的 KLHL3 基因进行筛查，发现一名患有轻度高钾血症的高血压患者仅存在 1 个有害突变；路易斯-迪特-皮卡德等人（2012）得出结论，导致高钾性高血压的错义突变在欧洲血统的一般高血压人群中很少见。在 800 名血压正常的个体中未发现 KLHL3 突变。

▼ 基因型/表型相关性

博伊登等人（2012）观察到，由于 WNK1 基因（PHA2C; 614492）突变而患有 PHAII 的家庭所受到的影响明显低于 WNK4 突变（PHA2B; 614491）或 KLHL3 基因（PHA2D）显性或隐性突变的家庭，并且与 CUL3 基因显性突变（603136；PHA2E，614496）相比，所有这些都受到较轻的影响。

▼ 动物模型

Susa 等人使用转基因小鼠（2014）发现，与对照小鼠或低盐饮食的 KLHL3（R528H/+）小鼠相比，具有 arg528-to-his（R528H; 605775.0004）突变的人类 KLHL3 杂合表达导致收缩压高度盐依赖性升高。盐饮食。转基因KLHL3（R528H/+）小鼠在低盐和高盐条件下也表现出高钾血症和代谢性酸中毒。纯合KLHL3（R528H/R528H）小鼠表现出相似的盐敏感性高血压、高钾血症和代谢性酸中毒。苏萨等人（2014）得出结论，KLHL3（R528H/+）小鼠是 PHA2D 的模型。KLHL3（R528H/+）小鼠远端曲管中激酶 Wnk1（605232）和 Wnk4（601844）的肾表达升高，导致 Wnk 靶点 Osr1（OXSR1; 604046）和 Spak（STK39; 607648）磷酸化增加，钠氯化物通道 Ncc（SLC12A3；600968）。苏萨等人（2014）提出 R528H 突变干扰 KLHL3 与 WNK1 和 WNK4 的结合，损害激酶的泛素化和降解，并导致磷酸化级联的激活，从而提高钠通道的活性，例如 ENaC（参见 600228）和钠-氯离子通道，例如NCC，位于远曲小管。