纤毛发生和平面极性效应器 1； CPLANE1

染色体 5 开放解读码组 42; C5ORF42

HGNC 批准的基因符号：CPLANE1

细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:37,075,669-37,249,376（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

斯劳尔等人（2012）指出推导的 3,198 个氨基酸的 C5ORF42 蛋白表现出跨膜蛋白的特征，并具有假定的卷曲螺旋区域。EST、微阵列和其他数据库的分析预测 C5ORF42 广泛表达，包括在大脑中。斯劳尔等人（2012）鉴定了一个替代外显子，即外显子 40a，RNA 测序数据表明含有外显子 40a 的 C5ORF42 转录本在大脑和睾丸中表达升高。在几种脊椎动物中检测到了 C5ORF42 的密切直系同源物。

通过对小鼠胚胎成纤维细胞和 IMCD3 胶原凝集素g 导管细胞进行免疫组织化学分析，Damerla 等人（2015）发现 C5orf42（他们称之为 Jbts17）与 Nphp1（607100）在睫状过渡区共定位。

▼ 基因结构

斯劳尔等人（2012）确定 C5ORF42 基因包含至少 53 个外显子，包括位于外显子 40 和 41 之间的另一个外显子，即外显子 40a。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 C5ORF42 序列（GenBank AL832176）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 C5ORF42 基因对应到染色体 5p13.2。

达梅尔拉等人（2015）将小鼠 C5orf42 基因对应到染色体 15。

▼ 基因功能

在非洲爪蟾胚胎中，C5orf42 已被吗啉代寡核苷酸（MO）敲低，Toriyama 等人（2016）观察到纤毛病相关的发育缺陷，包括神经管闭合失败、刺猬（见 600725）信号传导缺陷和左右模式缺陷。免疫染色表明，发育中的神经管、节和多纤毛细胞中的纤毛发生被破坏。基于 CRISPR 的 C5orf42 破坏也破坏了纤毛发生，与野生型 C5orf42 mRNA 共注射挽救了基于 MO 的敲低导致的神经管和纤毛发生缺陷。在小鼠中，Toriyama 等人（2016）表明 C5orf42 敲低特异性破坏了外周 IFTA 子单元向基体的募集，但 IFTA 核心蛋白或 IFTB 成分的募集不受影响。Kymography 显示 IFTB 的外周和核心成分均形成固定积累，定量显微镜证实轴丝中总 IFTB 水平显着富集。C5orf42 敲低后，未招募到基体的外周 IFTA 蛋白在轴丝中不存在，而 IFTA 核心蛋白在轴丝中以正常水平存在并进行双向转移。作者提出，所谓的 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）蛋白，包括 C5ORF42，参与将外周 IFTA 蛋白招募到基体以组装到 IFTA 核心上。

Hong 等人使用击倒分析（2019）发现人类 JBTS17 是纤毛细胞中纤毛组装所必需的。在非纤毛循环细胞中，在部分间期细胞的核膜和细胞核中检测到 JBTS17。进入有丝分裂后，JBTS17 定位于着丝粒。JBTS17 蛋白水平受细胞周期依赖性蛋白水解作用的调节。免疫沉淀分析证实，JBTS17 的 C 端朱伯特综合征相关保守域（JCD）通过与着丝粒成分 NDC80 相互作用介导 JBTS17 着丝粒定位（607272）。JBTS17 是正确建立中期染色体排列所必需的，JBTS17 的敲除会导致 HeLa 细胞中的染色体错位和中期后期转变延迟。JBTS17 还通过其 JCD 与 LIS1 发生物理相互作用，并有助于 LIS1 的定位和稳定性，从而在有丝分裂期间维持正常的纺锤体方向。Jbts17的敲低导致发育中小鼠大脑中祖细胞有丝分裂停滞和大脑皮层神经元迁移缺陷，而Lis1的过度表达部分挽救了这些缺陷。

▼ 分子遗传学

朱伯特综合症 17

Srour 等人在来自 7 个患有 Joubert 综合征（JBTS17; 614615）的法裔加拿大家庭的受影响个体中（2012）在 C5ORF42 基因中发现了 6 种不同的潜在致病突变（614571.0001-614571.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。所有患者均表现出整体发育迟缓，在 30 个月至 8 岁时开始孤立行走。所有个体都存在认知障碍，但程度各异，从边缘智力到轻度智力障碍。大多数还表现出动眼神经失用和呼吸异常，主要是阵发性过度换气。两个人出现肢体异常；1 名患有轴前和轴后多指，另一名患有 1 只手的无名指和无名指并指。没有人有视网膜或肾脏受累的证据。其中三个突变在多个家族中发现，单倍型分析表明每个突变都与不同的单倍型相关。下圣劳伦斯地区这些突变的较高频率可能是由于同一组定居者中同时发生 3 个突变的创始人效应，或与连续先驱前线相对应的多个区域创始人效应来解释的。

口面指综合症VI

Lopez 等人在来自 11 个不相关家庭中的 9 个患有口面指综合征 VI（OFD6; 277170）的 12 名患者中（2014）鉴定了C5ORF42基因中的14种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如614571.0007-614571.0011）。前6个家族的突变是通过外显子组测序发现的；在其余 3 个家族中，通过对 9 个临床诊断为 OFD6 或类似疾病的其他先证者的 C5ORF42 基因进行直接测序，发现了它们。有 4 个移码、3 个无义、5 个错义和 2 个剪接位点突变，表明至少需要 1 个截短突变来诱导表型。然而，尚未进行变体的功能研究。

关联待确认

有关 C5ORF42 基因变异与单体肌萎缩症之间可能关联的讨论，请参阅 602440。

▼ 动物模型

Damerla 等人使用胎儿超声生物显微镜（2015）筛选了 N-乙基亚硝基脲产生的先天性心脏病小鼠突变体，并鉴定出具有胸腔发育不全的“玻璃下心脏”（拥抱）突变体小鼠。Hug突变体具有多种导致产前死亡的发育缺陷，包括骨骼发育不良、颅面缺陷、多指畸形、囊性肾和小脑发育不全。Hug 突变体和培养的成纤维细胞显示刺猬信号受到干扰（参见 SHH，600725）。然而，拥抱耳蜗具有正常的静纤毛和动纤毛，拥抱神经管具有正常的背腹模式。达梅尔拉等人（2015）将 Hug 突变鉴定为 C5orf42 基因中的纯合 757T-C 转变，导致 Jbts17 蛋白中高度保守的残基发生 Ser253 到 phe（S253F）的取代。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 朱伯特综合症 17
CPLANE1, ARG1336TRP

Srour 等人在 5 名患有 Joubert 综合征（JBTS17; 614615）的法裔加拿大患者中（2012）鉴定了 C5ORF42 基因中的杂合 4006C-T 转变，导致高度保守的残基中的 arg1336 到 trp（R1336W）取代。每个患者都是 R1336W 和 C5ORF42 基因的另一个致病性突变的复合杂合子。Joubert等人报道的三个家庭，其中包括来自原家庭的2个兄弟姐妹（1969），在另一个等位基因（7400+1G-A；614571.0002）的内含子 35 中携带 G 到 A 的转变，这被证明会导致外显子 35 的跳跃和过早终止。第四名患者携带 R1336W 和另一个等位基因上的 1 bp 缺失（6407del；614571.0003），预计这会导致移码和过早终止。第五名患者携带 R1336W 和 4804C-T 转换，导致另一个等位基因上的 arg1602-to-ter（R1602X; 614571.0004）替换。所有变异均通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。在 261 个对照外显子组、1,000 个基因组浏览器或 477 个法裔加拿大人对照中均未发现任何突变。在国家心肺血液研究所（NHLBI） Go 外显子组测序项目数据集中发现 R1336W 处于杂合状态，次要等位基因频率为 0.0186%（10,754 个等位基因中的 2 个）。

达梅尔拉等人（2015）表明，从具有 R1336W 取代和 7400+1G-A 的复合杂合 JBTS17 患者培养的成纤维细胞在血清撤除后未能发育出纤毛。

.0002 朱伯特综合症 17
CPLANE1，IVS35DS，GA，+1

Srour 等人讨论了 C5ORF42 基因内含子 35 中的供体剪接位点突变（7411+1G-A），该突变在 3 个 Joubert 综合征（JBTS17; 614615）家族中以复合杂合状态被发现（2012），参见 614571.0001。

.0003 朱伯特综合症 17
CPLANE1，1-BP DEL，NT6407

Srour 等人讨论了在 Joubert 综合征 17（JBTS17; 614615）患者中以复合杂合状态发现的 C5ORF42 基因中的 1-bp 缺失（6407del）（2012），参见 614571.0001。

.0004 朱伯特综合症 17
CLANE1，ARG1602TER

讨论 C5ORF42 基因中的 4804C-T 转换，导致 arg1602-to-ter（R1602X）取代，这是由 Srour 等人在 Joubert 综合征 17（JBTS17; 614615）患者的复合杂合状态中发现的（2012），参见 614571.0001。

鸟山等人（2016）分析了人类 R1602X 突变体 R1569X 的爪蟾同源物，发现突变体 C5orf42 无法定位到基体，并且无法挽救野生型 C5orf42 挽救的神经管缺陷。与野生型蛋白不同，R1569 突变体在 C5orf42 敲除后无法挽救 Intu（610621）的基底体募集。作者得出的结论是，这种 JBTS 相关变体无法支持所谓的 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）蛋白的定位和功能。

.0005 朱伯特综合症 17
CPLANE1，ARG2493TER（rs139675596）

Srour 等人在一名患有 Joubert 综合征 17（JBTS17; 614615）的法裔加拿大患者中（2012）鉴定了 C5ORF42 基因中 2 个变异的复合杂合性：7477C-T 转换，导致 arg2493 到 ter（R2493X）取代，以及 A1564T（614571.0006）。在 1000 个基因组计划数据库或 477 个法裔加拿大对照中，261 个对照外显子组中未发现 R2493X 突变。然而，在国家心肺血液研究所（NHLBI） Go 外显子组测序项目数据集中发现它处于杂合状态，次要等位基因频率为 0.009%（10,755 个等位基因中的 1 个），并指定为 rs139675596。

.0006 意义不明的变体
CPLANE1，ALA1564THR（rs111294855）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对 Joubert 综合征（JBTS17; 614615）表型的贡献尚未得到证实。

Srour 等人在来自 3 个不相关的法裔加拿大家庭的 4 名患有 Joubert 综合征的患者中（2012）鉴定了 C5ORF42 基因外显子 40a 中的杂合 4690G-A 转换，导致 ala1564 到 thr（A1564T）取代。每个患者的另一个等位基因上的 C5ORF42 基因均携带另一个致病性突变（参见例如 614571.0001）。在 261 个对照外显子组、1000 个基因组计划数据库或 477 个法裔加拿大人对照中均未发现 A1564T 替代。然而，在国家心肺血液研究所（NHLBI）外显子组测序项目数据库中发现它处于杂合状态，次要等位基因频率为 0.262%（4,574 个等位基因中的 12 个）。该变体被指定为 rs111294855。不可能预测 A1564T 替换的效果，因为相应的外显子没有跨物种注释，Srour 等人（2012）指出，这种变异可能与另一种致病突变有关。

.0007 口面指综合症 VI
CPLANE1, IVS18AS, GT, -1

Lopez 等人在 2 名患有口颌指综合征 VI（OFD6; 277170）的伊拉克库尔德姐妹中（2014）在 C5ORF42 基因外显子 18 的剪接受体位点中鉴定出纯合 G 至 T 颠换（c.3150-1G-T）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

.0008 口面指综合征 VI
CPLANE1，1-BP DEL，493A

一名法国和葡萄牙血统的 10 岁女孩患有口面指综合征 VI（OFD6; 277170），最初由 Darmency-Stamoul 等人报道（2013），洛佩兹等人（2014）鉴定了 C5ORF42 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 1-bp 缺失（c.493delA），导致移码和提前终止（Ile165TyrfsTer17），以及 A 到 G 的转变（c.3290- 2A-G；614571.0009）在内含子19的受体剪接位点中。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。

.0009 口面指综合症 VI
CPLANE1，IVS19AS，AG，-2

Lopez 等人讨论了 C5ORF42 基因中的受体剪接位点突变（c.3290-2A-G），该突变在口面指趾综合征 VI（OFD6；277170）患者的复合杂合状态下发现（2014），参见 614571.0008。

.0010 口面指综合征 VI
CPLANE1，SER1127LEU

Lopez 等人在 2 名患有口面指综合征 VI（OFD6; 277170）的法国同胞胎儿中（2014）鉴定了 C5ORF42 基因中的复合杂合突变：外显子 19 中的 c.3380C-T 转变，导致 ser1127 到 leu（S1127L）取代，以及外显子 22 中的 c.3859G-C 颠换，导致asp1287 到 his（D1287H; 614571.0011）的替换。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。在另一个患有 OFD6 的法国胎儿中发现了 S1127L 突变与截断 C5ORF42 突变（614571.0008）的复合杂合性，单倍型分析表明 S1127L 具有创始人效应。尚未对这些变体进行功能研究，但计算机分析表明错义突变可能会影响剪接。

.0011 口面指综合征 VI
CPLANE1，ASP1287HIS

讨论 C5ORF42 基因外显子 22 中的 c.3859G-C 颠换，导致 asp1287-to-his（D1287H）替换，该替换在 2 名患有口面指趾综合征 VI 的同胞胎儿中以复合杂合状态发现（OFD6; 277170 ）洛佩兹等人（2014），参见 614571.0010。