视网膜和前神经皱襞同源基因基因; RAX

视网膜和前神经皱襞同源基因基因；RX

RX同源基因；RAX

HGNC 批准的基因符号：RAX

细胞遗传学位置：18q21.32 基因组坐标（GRCh38）：18:59,267,038-59,273,454（来自 NCBI）

▼ 说明

脊椎动物眼睛的发育需要一系列步骤，包括前神经板的规范、视神经泡从腹侧前脑的外凸以及晶状体和视网膜的细胞分化。含有同源基因的基因，包括RAX，在脊椎动物和无脊椎动物眼睛的形成中发挥着关键作用（Mathers et al., 1997）。

▼ 克隆与表达

马瑟斯等人（1997）表明，一个保守的脊椎动物同源基因（用 Rx 表示）对于眼睛的正常发育至关重要，并且其错误表达对眼睛形态具有深远的影响。马瑟斯等人（1997）从用氯化铵处理诱导的爪蟾动物帽外胚层制成的cDNA文库中分离出了爪蟾Rx同源基因基因。选择这种治疗方法是因为它可以激活参与前头部形成的基因转录。非洲爪蟾Rx基因的预测氨基酸序列表明，每个基因都含有高度保守的配对样同源结构域，这是该同源基因基因亚家族的典型八肽。他们还分离出了人类、斑马鱼、果蝇和鼠类的 Rx 基因。注射合成 Rx RNA 的非洲爪蟾胚胎发育出异位视网膜组织，并在神经视网膜中表现出过度增殖。携带该基因无效等位基因的胚胎没有形成视杯，因此没有发育出眼睛。作者得出结论，Rx 基因家族在视网膜祖细胞的建立和/或增殖中发挥重要作用。

▼ 基因功能

丹诺等人（2008）鉴定了一个保守的非编码序列，他们将其命名为 CNS1，位于 RAX 启动子上游约 2 kb 处。在非洲爪蟾卵母细胞的研究中，他们证明了内源性 OTX2（600037）和 SOX2（184429）蛋白与 RAX CNS1 的特异性结合。非洲爪蟾和 HEK93T 细胞中的报告基因检测表明，OTX2 和 SOX2 通过 CNS1 协同激活 RAX 转录。GST 下拉和免疫共沉淀测定表明 OTX2 和 SOX2 发生物理相互作用，并且这种相互作用受到位于 SOX2 HMG 结构域螺旋 2 和 3（分别为 184429.0008 和 184429.0004）的错义突变的影响，导致通过 RAX 的转录诱导减少中枢神经系统1。丹诺等人（2008）得出结论，OTX2 和 SOX2 蛋白之间的直接相互作用协调眼睛发育中的 RAX 表达。

▼ 分子遗传学

沃罗尼娜等人（2004）对 75 名患有临床无眼症和/或小眼症的个体进行了 RAX 基因突变筛查。在一名患有临床右眼眶无眼症和左眼巩膜小眼症的 12 岁自闭症男孩（MCOPS16; 611038）中，他们鉴定出截短等位基因（Q147X; 601881.0001）和 R192Q 突变（601881.0002）的复合杂合性，均位于 RAX 蛋白的 DNA 结合同源域内。

Lequeux 等人对一名患有双侧临床无眼症的 2 岁阿尔及利亚女孩进行了研究（2008）鉴定了 RAX 基因中缺失（601881.0003）和无义突变（601881.0004）的复合杂合性。

Abouzeid 等人在一名患有双侧无眼症和脑部异常的埃及姐妹和兄弟（A 家庭）和一名无关的埃及女孩（B 家庭）中进行了研究（2012）对 RAX 基因进行了测序，并鉴定了所有 3 个个体中相同剪接位点突变（601881.0005）的纯合性。两个家庭中未受影响的父母都是杂合突变，而在 80 个种族匹配的或 96 个欧洲对照中没有发现这种突变。

Chassaing 等人在 150 名患有孤立性或综合征性小眼症或无眼症患者的队列中进行了研究（2014）鉴定了 4 名具有 RAX 基因双等位基因突变的患者（参见例如 611038.0006），这些患者在各自的家族中与疾病分离。一名患者是 Lequeux 等人先前报道的 2 岁阿尔及利亚女孩（2008）。其中两名患者表现出发育迟缓，其中一名患者还患有多饮/多尿；尚未报告这些患者的脑成像研究。

Huang 等人通过对一名患有双侧不对称眼部缺损和视网膜劈裂的 14 岁中国男孩进行全外显子组测序（2017）鉴定了 RAX 基因（I38T）中的错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在 500 个中国外显子组的内部数据库或公共变异数据库中未发现。没有报道眼球和脑部 MRI 的测量结果。

Brachet 等人在一名患有双侧无眼症、唇裂和腭裂以及垂体前叶发育不全导致垂体功能低下和尿崩症的 10 个月大男孩中进行了研究（2019）分析了与垂体功能减退或腭裂相关的 25 个基因，并鉴定了 RAX 基因（611038.0007）中 1 bp 缺失的纯合性以及 RAX 中未知意义的错义突变（A88T）的纯合性。他健康的近亲父母是这两种突变的杂合携带者。在分析的其他基因中没有发现突变。

▼ 动物模型

布拉切特等人（2019）培育了 Rax 缺失小鼠，并观察到新生幼仔的腹侧前脑结构以及垂体、基底蝶骨和上颚丧失。突变动物的一系列发育矢状切片显示，漏斗部（未来的垂体后叶）未能形成，拉特克袋未能正确内陷，保留在口腔顶部。对 Rathke 囊袋和垂体前叶发育所需的 2 种转录因子 Lhx3（600577）和 Pit1（173110）的染色证实了这一发现。使用抗垂体前叶激素的抗体进行的免疫组织化学显示，垂体前叶在口腔顶部表达，表明垂体前叶已形成，但位置错误，并且没有接受来自垂体后叶的神经支配，而垂体后叶在基因敲除小鼠中根本没有形成。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 小眼症，综合征 16
RAX，GLN147TER

在一名 12 岁男孩中，他患有临床无眼症和右眼眼睑强直，左眼小眼症并伴有巩膜角膜，7 岁时被诊断为自闭症（MCOPS16; 611038），Voronina 等人（2004）鉴定了 RAX 基因外显子 2 中 C-to-T 转变和外显子 3 中 G-to-A 转变的复合杂合性，导致 gln147-to-ter（Q147X）和 arg192-to- gln（R192Q; 601881.0002）分别替换。两种突变均发生在 RAX 基因的同源域中。父亲和祖母是Q147X杂合子携带者，母亲和外祖父是R192Q突变杂合子；所有人的视力和眼部发育均正常。

.0002 小眼症，综合征 16
RAX，ARG192GLN

讨论 RAX 基因中的 arg192-to-gln（R192Q）突变，该突变在患有临床无眼症和右眼眼睑强直以及左眼巩膜小眼症的患者中以复合杂合状态发现（MCOPS16; 611038）沃罗尼娜等人（2004），参见 601881.0001。

.0003 小眼症，综合征 16
RAX，1-BP DEL，664T

Lequeux 等人在一名患有双侧临床无眼症的 2 岁阿尔及利亚女孩中（MCOPS16；611038），这是非近亲结婚父母所生的第三个孩子（2008）鉴定了 RAX 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（664delT）和 909C-G 颠换的复合杂合性，分别导致移码和 tyr303-to-ter（Y303X; 601881.0004）取代。预计这两种突变都会导致截短的蛋白质缺乏假定的 otp/aristaless/rax（OAR）反式激活结构域并且失去功能。在 96 个对照染色体组中未发现这两种突变；父母无法进行DNA分析。

.0004 小眼症，综合征 16
RAX，TYR303TER

Lequeux 等人讨论了在患有双侧临床无眼症和轻度生长缺陷（MCOPS16; 611038）的患者中以复合杂合状态发现的 RAX 基因中的 tyr303-to-ter（Y303X）突变（2008），参见 601881.0003。

.0005 小眼症，综合症 16
RAX，IVS2，AG，+3

Abouzeid 等人在一名患有双侧无眼症和脑部异常的埃及姐妹和兄弟（A 家庭）和一名无关的埃及女孩（B 家庭）中（MCOPS16；611038）（2012）鉴定了 RAX 基因内含子 2 中剪接位点突变（c.543+3A-G）的纯合性。两个家族中未受影响的父母都是杂合突变，而在 50 名阿尔及利亚人、30 名埃及人或 96 名欧洲对照者中未发现这种突变。RAX基因侧翼微卫星标记的单倍型分析显示家族A和家族B中存在不同的等位基因；然而，作者认为，基于报告的 RAX 突变频率较低，可能存在较小的共同区域。两名女孩的脑部 MRI 显示视神经、视束和视交叉发育不全，以及额窦和/或蝶窦缺失，B 家系的女孩也显示出明显的皮质萎缩。A 家庭受影响的兄弟中没有报告脑部成像。A 家庭中另外两名受影响的兄弟姐妹死于腹泻引起的脱水；他们的 DNA 无法用于分析。

.0006 小眼症，综合征 16
RAX，ARG187GLN

Chassaing 等人在一名患有双侧极度小眼症、发育迟缓和烦渴/多尿（MCOPS16; 611038）的 18 个月大男孩（患者 25）中进行了研究（2014）鉴定了 RAX 基因中 c.560G-A 转换（c.560G-A, NM_013435.2）的纯合性，导致蛋白质同源域中的 arg187 到 gln（R187Q）取代。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子。先证者的脑成像未见报道。

.0007 小眼症，综合征 16
RAX，1-BP DEL，266C

Brachet 等人在一名患有双侧无眼症、唇裂和腭裂以及垂体发育不全导致全垂体功能减退症和尿崩症的 10 个月大男孩中（MCOPS16; 611038）（2019）鉴定出 RAX 基因外显子 1 中 1 bp 缺失（c.266delC）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Pro89ArgfsTer114）。先证者也是 RAX 中意义不明的错义突变纯合子（c.262G-A；A88T）。他健康的近亲父母是这两种突变的杂合携带者，经桑格测序证实。