肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 10； LGMDR10

肌营养不良，肢带，2J 型；LGMD2J

有证据表明常染色体隐性肢带型肌营养不良症 10（LGMDR10）是由染色体 2q31 上 titin 基因（TTN; 188840）的纯合或复合杂合突变引起。

肌联蛋白基因的杂合突变会导致迟发性胫骨肌营养不良（TMD; 600334）。

有关常染色体隐性肢带型肌营养不良症遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 LGMDR1（253600）。

▼ 命名法

根据第105届ENMC研讨会的报告，纯合TTN基因突变的表型被称为“LGMD2J”（Bushby和Beckmann，2003）。

在第 229 届 ENMC 国际研讨会上，Straub 等人（2018）审查、重新分类和/或重命名 LGMD 的形式。提议的命名公式是“LGMD、遗传（R 或 D）、发现顺序（指趾）、受影响的蛋白质”。在此公式下，LGMD2J 更名为 LGMDR10。

▼ 临床特征

乌德等人（1991, 1992）报道了一个大型的芬兰近亲血统，其中 12 名成员患有常染色体显性遗传的轻度迟发性远端胫骨肌病（见 TMD），8 名成员患有常染色体隐性遗传的严重肢带型肌营养不良症。两组患者的肌肉活检均出现非特异性肌病改变，并且受累肌肉出现进行性脂肪浸润。严重的 LGMD 表型在 10 岁至 30 岁之间发病，涉及所有近端肌肉无力。20 年内（第三至第六个十年）发生严重残疾并丧失行走能力。没有面部肌肉受累或心肌病。一些患者后来出现远端肌肉受累。分离分析显示，严重近端肌病受影响者的校正比例为0.246，远端肌病受影响者比例为0.58。这些发现与以下假设相一致：严重的 LGMD 表型是显性基因的纯合表现，而显性基因在杂合状态下会导致较轻的远端肌病（Udd，1992）。

Haravuori 等人在一名肢带型肌营养不良症患者的肌肉活检中发现，该患者的 TMD 单倍型是纯合的（2001）发现钙蛋白酶 3（CAPN3; 114240）（肌联蛋白的配体）几乎完全丧失。作者得出结论，钙蛋白酶-3 的缺失是 TMD 基因蛋白缺陷的继发下游效应，并导致与 LGMDR1 的表型重叠，这是由钙蛋白酶-3 基因突变引起的。

达比等人（2015）报道了一名 29 岁的罗马尼亚和匈牙利血统男子，他出现缓慢进展的下肢近端肌肉无力，导致爬楼梯和从坐姿起身困难。他的肩带肌肉也有轻微无力。实验室研究显示血清肌酸激酶升高，肌电图显示肌病和刺激性模式，肌肉活检显示非特异性肌病变化，包括纤维大小变化、坏死和再生纤维、淋巴细胞浸润，MRI 显示下肢肌肉脂肪替代。他接受了多种免疫调节药物治疗，但没有任何改善。肌肉活检显示，与对照组相比，C 端肌联蛋白有所减少，但并不像其他患者报道的那么严重。

郑等人（2016）报道了来自一个近亲汉族家庭的 3 名成年同胞患有 LGMDR10。患者年龄在 13 至 16 岁之间，表现为跑步和攀爬困难、频繁跌倒和高尔斯征。他们出现近端肌肉无力和萎缩，影响下肢和上肢。这种疾病是进行性的，他们出现了肘关节和踝关节挛缩。三十几岁之后，没有人能够走路或将手臂举过肩膀。一名患者还患有脊柱前凸。1 例患者的骨骼肌活检显示纤维直径变化、细胞坏死、纤维化和一些再生纤维。2 名患者血清肌酸激酶升高。没有心脏受累。

▼ 遗传

Dabby 等人报道的 LGMDR10 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Udd 等人报道，通过对患有 LGMD 和 TMD 的芬兰大家族进行全基因组扫描（1992），Haravuori 等人（1997, 1998）在 2q 上发现了一个感兴趣的区域。对其他家庭成员和其他患有 TMD 的家庭进行进一步分析，得出标记 D2S324 的最大多点 Lod 分数为 12.4。单倍型分析揭示了所有分析家族中相同的核心单倍型，为祖先突变提供了证据，进一步将关键染色体区域限制在约1 cM，并将疾病位点对应到染色体2q31。三名具有较严重 LGMD 表型的患者的单倍型是纯合的，而具有较轻 TMD 表型的患者是杂合的。

▼ 分子遗传学

Udd 等人报道的来自芬兰大家庭的 LGMD2J 患者（1992），哈克曼等人（2002）鉴定了 TTN 基因（188840.0004）最后一个外显子（外显子 363）中 11 bp 缺失/插入的纯合性。患有较轻微的成人发病 TMD 表型的家庭成员是 TTN 缺失的杂合子。

Dabby 等人在一名 29 岁的罗马尼亚和匈牙利裔男子中发现了相对较轻的 LGMDR10（2015）在 TTN 基因的保守残基上鉴定出复合杂合错义突变：K26320T（188840.0017）和 A6135G（188840.0018）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。未对这些变异进行功能研究，但患者骨骼肌活检显示，与对照组相比，C 端肌联蛋白减少。

在来自一个近亲汉族家庭的 3 名患有 LGMDR10 的同胞中，Zheng 等人（2016）鉴定了 TTN 基因中的纯合错义突变（W35930R; 188840.0019）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。