家族性水平性凝视麻痹，伴有进行性脊柱侧弯 1； HGPS1

HGPS

本条目中涉及的其他实体：
眼肌麻痹、进行性外部和脊柱侧凸，包括在内

家族性水平凝视麻痹伴进行性脊柱侧弯 1（HGPPS1）是由染色体 11q24 上 ROBO3 基因（608630）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

HGPPS 是一种常染色体隐性神经系统疾病，其特征是出生时明显的眼球运动异常和儿童期发病的进行性脊柱侧弯。这些特征与脑干发育畸形有关，包括脑桥和小脑脚发育不全以及某些神经系统的交叉缺陷。认知功能正常（Bosley 等人，2005 年总结）。

伴有进行性脊柱侧凸的家族性水平凝视麻痹的遗传异质性

另请参见 HGPPS2（617542），由染色体 18q21 上的 DCC 基因（120470）突变引起。

▼ 临床特征

Dretakis 和 Kondoyannis（1974）描述了 2 个家庭的 5 名儿童，他们患有与进行性外眼肌麻痹相关的脊柱侧凸。Dretakis（1970）此前曾报道过其中一个家庭。Crisfield（1974）在一个居住在牙买加的中国家庭中，观察到 11 名同胞中有 4 名同胞（2 名男性，2 名女性）患有严重脊柱侧弯和进行性外眼肌麻痹。未发现躯干肌肉无力和其他神经系统疾病。夏普等人（1975）进一步报道了这个客家人的中国家庭。所有 4 名同胞均患有水平（即侧面）凝视麻痹，这是在生命的第一个十年中出现的。他们还表现出摆动性眼球震颤和进行性脊柱侧凸。年龄最大的20多岁出现双侧面部肌颤和面部肌肉持续挛缩。神经损伤的部位被认为是脑桥的核上区域。格拉纳特等人（1979）也报道了病例。

仁等人（2002）报道了两个不相关的近亲家庭患有水平凝视麻痹，并伴有常染色体隐性遗传的进行性脊柱侧凸。根据家庭报告，所有 6 名受影响个体（4 名男性和 2 名女性）从出生起就没有水平凝视，并且 2 周大的受影响婴儿也没有注意到水平凝视。根据目视检查或脊柱 X 光检查，除婴儿外，所有受影响的个体均患有轻度至中度脊柱侧凸，据报告，脊柱侧弯呈进展性。

仁等人（2004）对来自 4 个 HGPPS 家庭的 8 名患者进行了高分辨率 MRI。矢状切面可见桥脑基底异常扁平化和桥脑被盖发育不全。脑桥尾部的结构改变表明外展核、内侧纵束和脑桥旁正中网状结构可能受累。髓质呈异常蝴蝶状，前部扁平，中线裂口不寻常。外展神经在轴外空间的双侧可见，眼眶 MRI 显示正常的眼外肌配置和大小，以及内直肌和外直肌明显正常的眼内运动神经的存在。因此，Jen 等人（2004）的结论是，在 HGPPS 患者中观察到的第四脑室中没有外展核凸出，这可能代表发育不全，而不是外展核的缺失。这些发现将 HGPPS 与其他先天性眼球运动障碍区分开来，在其他先天性眼球运动障碍中，运动神经缺失或异常与眼外肌发育不良但大脑结构正常有关。对所有 4 名可用于研究的 HGPPS 患者进行的体感诱发电位研究显示，这些反应存在异常逆转的单侧化，表明未交叉的上升背柱-内侧丘系感觉通路。同样，对这些患者的运动诱发电位研究表明同侧肌肉反应异常，反映了未交叉的下行皮质脊髓运动通路。在这些患者中观察到的未交叉的皮质脊髓和背柱-内侧丘系通路以及髓质中的异常中线裂隙表明不存在锥体和内弓状交叉以及HGPPS基因在后脑轴突通路交叉和形态发生中的作用。

博斯利等人（2005）报道了经基因分析证实的来自5个HGPPS家族的11名患者的详细临床特征；Jen 等人报告了其中 4 个家庭（2004）。所有受影响的个体都没有水平平滑追踪、眼跳、视动眼球震颤或前庭眼反应。除 1 名患者外，所有患者均不存在水平传导，该患者的眼球向左运动幅度较小。除了 5 名患者出现扫视平滑追踪外，垂直版本均正常。所有患者均出现不同程度的收敛，其中3个家族的8例患者出现小至中度摆动性眼球震颤。博斯利等人（2005）强调，所有患者都因严重的儿童期胸腰椎脊柱侧凸和出生时存在水平凝视麻痹而就医。

▼ 遗传

仁等人（2002）基于其 2 个近亲家庭，男女平等参与且在前几代中没有受影响的个体，提出了这种疾病的常染色体隐性遗传。他们指出，由于这种疾病与 Kearns-Sayre 综合征（530000）相似，因此它被认为代表一种具有线粒体遗传性的线粒体细胞病。

仁等人（2004）确定并报告了另外 8 个近亲 HGPPS 家庭。表型与 11q23-q25 位点的连锁一致，受影响的个体在候选区域中是纯合的，并且在所有情况下，都鉴定出了 ROBO3 的纯合突变。

▼ 测绘

Jen 等人通过对 2 个患有水平凝视麻痹伴进行性脊柱侧弯的家族进行全基因组连锁分析（2002）将疾病位点对应到染色体 11q23-q25 上 30 cM 的间隔（标记 GATA140F03 附近的组合最大多点 lod 得分为 5.46）。

▼ 分子遗传学

Jen 等人在 10 名 HGPPS 指数患者中（2004）在 ROBO3 基因中鉴定出 10 种不同的突变（608630.0001-608630.0010）。每个突变均以纯合性被发现，包括 1 个无义突变、1 个剪接位点、2 个移码突变和 6 个错义突变，其中 4 个突变导致进化上保守的氨基酸残基发生非保守性变化。仁等人（2004）发现 ROBO3 是后脑轴突中线交叉所必需的，解释了这种情况下的水平凝视麻痹。

Chan 等人在 2 名非近亲父母出生的患有散发性 HGPPS 的无亲缘关系的儿童中（2006）分别鉴定了 ROBO3 基因中 2 个不同的 2 bp 缺失（608630.0011 和 608630.0012）以及错义和无义突变（608630.0013 和 608630.0014）的复合杂合性。其中 1 名患者的母亲为 2 bp 缺失杂合子（见 608630.0011），患有轻度脊柱侧弯，无需治疗。

▼ 历史

Crisfield（1974）和 Sharpe 等人报道的家庭（1975）因血红蛋白 Constant Spring（141850.0001）首次被鉴定而在遗传学上享有盛誉。异常血红蛋白和神经病变孤立分离。