先天性巨结肠症，易感性，2; HSCR2

有证据表明，对先天性巨结肠病 2（HSCR2）的易感性是由染色体 13q22 上编码内皮素 B 受体（EDNRB; 131244）的基因变异赋予的。

▼ 说明

这种疾病由先天性巨结肠（Hirschsprung, 1888）描述，被称为先天性巨结肠症或无神经节巨结肠，其特征是胃肠道肌间神经丛（Auerbach）和粘膜下神经丛（Meissner）中先天性缺乏内在神经节细胞。当无神经节段未延伸超出上乙状结肠时，患者被诊断为短节段形式（S-HSCR，约占病例的 80%）；当无神经节段延伸至乙状结肠近端时，患者被诊断为长节段形式（L-HSCR）。乙状结肠。还可能发生全结肠无神经节细胞增多症和全肠道 HSCR（Amiel 等，2008）。

分离的 HSCR 似乎具有复杂的非孟德尔遗传，具有低性别依赖性外显率，并且根据无神经节片段的长度而表达不同，表明涉及一种或多种低外显率基因（Amiel 等人，2008）。

有关先天性巨结肠（HSCR）遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 142623。

▼ 临床特征

普芬伯格等人（1992）发现在门诺派近亲繁殖的近亲中，先天性巨结肠症的发生率很高。在 49 个核心家庭中，发现了 56 名受影响人员。在其中一名个体中，发现了以下一项或多项特征：白发、听力缺陷和虹膜异色。然而，进一步的研究表明，这三重特征在亲属中的几个家族中孤立于先天性巨结肠症而分离。一对于 1717 年左右移民到美国的夫妇是所有受影响者父母的祖先。隔离分析得出男性隔离率为 12.0%，女性隔离率为 6.2%。

▼ 细胞遗传学

拉蒙特等人（1989）描述了 3 例染色体 13 间质性缺失，涉及共同节段 13q22.1-q32.1。除了这种缺失的公认临床特征（例如突出的上切牙）之外，2 名患者还患有短节段先天性巨结肠症，并经组织学证实伴有神经节缺失。博塔尼等人（1991）还描述了一名男孩在大约同一区域的 13q 间质性缺失，该男孩除了患有先天性巨结肠症外，还患有智力迟钝和自闭症。他们得出的结论是，所有细胞中都缺失 13q33.1 带。斯帕克斯等人（1984）和 Kiss 和 Osztovics（1989）也报道了与 13q 缺失相关的先天性巨结肠病。

尚斯克等人（2001）回顾了 10 例 13q 缺失和先天性巨结肠症或其他肠道异常患者的病例报告，并增加了第 11 例。

▼ 测绘

在对大型且广泛影响的门诺派家族的进一步研究中，Puffenberger 等人（1994）发现隔离分析表明男性的隔离率为10.67%，女性的隔离率为5.45%。他们通过对 3 个小型多病例家族进行基因分型并定位显示血统同一性的基因组区域，然后对另外 28 个核心家族进行连锁不平衡分析，来寻找该家族中负责 HSCR 的基因位置。基于这种新颖的策略，Puffenberger 等人（1994）在 13q22 上确定了 HSCR 的一个新位点。他们对该区域 31 个核心家族的 9 个跨度 10 cM 的微卫星标记进行了基因分型。在 4 个标记处检测到与等位基因显着的非随机关联。

普芬伯格等人（1994）报道的关联研究表明，D13S160 位点的 235 个碱基对等位基因的纯合子受到影响，27% 的杂合子受到影响，总体外显率为 31%，这与 Badner 估计的 33% 值非常吻合等人（1990）。在对 2 名患有 HSCR 和染色体 13 间质性缺失的患者进行的研究中，通过微卫星标记进行分析，他们发现 13q22 区域被包括在内，并且远端以 D13S160 为界。

▼ 遗传

Cohen 和 Gadd（1982）提出了门诺派家族中 HSCR 的显性遗传模式。然而，通过对门诺派系患者的基因型分析，Puffenberger 等人（1994）证明了多基因遗传。

▼ 分子遗传学

在患有先天性巨结肠症的门诺派大家族的受影响成员中，对应到染色体 13q22，Puffenberger 等人（1994）鉴定了内皮素 B 受体基因的错义突变（W276C; 131244.0001）。该突变对剂量敏感，W276C 纯合子和杂合子发生 HSCR 的风险分别为 74% 和 21%。

▼ 动物模型

“花斑致死”（sl）小鼠表型位于染色体 14 上，该区域与先天性巨结肠病的染色体 13 基因座同源。细田等人（1994）证明该小鼠表型与 Ednrb 基因敲除小鼠等位，并在 Ednrb 中存在突变。

Hultgren（1982）描述了马的回结肠神经节缺失症。致命的白马驹综合症（LWFS）是一种过度斑点马的先天性异常，它似乎是人类无神经节巨结肠的模型。受影响的马驹全白或几乎全白，并在出生后的最初几天内死于肠梗阻。“overo”这个名称来自西班牙语，意思是“蛋色”或“有斑点”。杨等人（1998）证明马 Ednrb 基因突变会导致 LWFS。当纯合子时，发现Ednrb蛋白的预测的第一个跨膜结构域中的异亮氨酸变为赖氨酸的二核苷酸突变是LWFS的基础；杂合状态导致“overo”表型。据了解，LWFS 最常见的是由具有奥罗颜色图案的马交配产生的。一种突变等位基因会导致毛色变化，但至少一种正常等位基因的存在似乎可以防止无神经节细胞病的发生。

金属诺斯等人（1998）还表明 EDNRB 中的 ile118 到 lys 错义突变是导致致命的白马驹综合征的原因。特定斑点马之间的繁殖，通常被描述为“框架过度”，产生的一些小马驹与它们的父母相反，都是白色或几乎全白色，并且在出生后不久就因严重肠道阻塞而死亡。这些马驹患有无神经节病，其特征是从小肠远端到大肠缺乏粘膜下和肌间神经节，类似于人类先天性巨结肠症。金属诺斯等人（1998）发现致命的白马驹综合症发生在纯合子中；杂合子呈现框架overo模式。带有托比亚诺标记的马匹包括一些载体，表明托比亚诺是框架奥沃罗的上位。此外，一些被确定为携带者的马没有公认的外皮图案表型，这表明该突变的外显率不完全。桑奇等人（1998）同样研究了 Overo 致命白色综合症中 ile118 到 lys 的变化，这些马驹是美国油漆马（American Paint Horse）的 Overo 皮毛图案谱系父母所生的小马驹。