热休克转录因子 4； HSF4

HGNC 批准的基因符号：HSF4

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:67,163,761-67,169,941（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

热休克转录因子（HSF）在热或其他应激条件下激活热休克反应基因。HSF 家族的其他成员包括 HSF1（140580）和 HSF2（140581）。Nakai 等人使用鸡 HSF3 作为探针筛选人类 HeLa cDNA 文库（1997）分离出另一个家庭成员，作者将其称为 HSF4。基于鸡 HSF3 和 HSF4 之间的低水平氨基酸同一性，Nakai 等人（1997）得出结论，HSF4 是 HSF 家族的新成员，而不是鸡 HSF3 的人类同源物。他们报道HSF4序列编码463个氨基酸的多肽。Northern 印迹显示，HSF4 在心脏、骨骼肌和大脑中以 2.5 kb mRNA 的形式表达，而在其他一些组织中的表达水平要低得多。中井等人（1997）发现 HSF4 特异性结合热休克反应元件，但抑制而不是激活转录。

▼ 测绘

中井等人（1997）使用荧光原位杂交将 HSF4 基因定位到染色体 16q21。

▼ 分子遗传学

布等人（2002）对 3 个患有白内障的中国家庭的个体进行了染色体 16（CTRCT5; 116800）的 HSF4 基因突变筛查，发现每个家庭中都有一个独特的错义突变，预计会影响该蛋白质的 DNA 结合域，与该疾病隔离（602438.0001；602438.0003-602438.0004）。他们还在患有 Marner 白内障的丹麦大家族中发现了 HSF4（602438.0002）的错义突变。由此看来，HSF4 对于镜片的开发至关重要。

▼ 动物模型

晶状体混浊 11（Lop11）是一种常染色体隐性 ct 白内障突变，在 RIIIS/J 品系中自发产生。3周龄时，受影响的小鼠表现出带有空泡的完全白内障。塔拉马斯等人（2006）将 Lop11 基因座对应到小鼠染色体 8，并在 Hsf4 基因的内含子 9 中鉴定出早期转座元件。该插入改变了剪接并产生截短的 Hsf4 蛋白。

梅勒什等人（2007）发现，22 只波士顿梗犬中，有 20 只患有早发性遗传性白内障（在出生后第一年内发生），其 Hsf4 基因外显子 9 的插入是纯合的，导致过早终止密码子和截短的蛋白质。犬 Hsf4 基因的突变与 3 至 6 岁之间发生的迟发性遗传性白内障无关。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 白内障 5、层状
HSF4、LEU115PRO

在患有层状白内障的一个中国大家庭的受影响成员中（CTRCT5；116800），Bu等人（2002）鉴定了杂合 348T-C 转变，导致 HSF4 的 DNA 结合域中 leu115 到 pro（L115P）取代。密码子 115 指定的亮氨酸残基在酵母、线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类中以及在热休克因子的最保守的 DNA 结合域内是保守的。该家族的常染色体显性遗传性板层性白内障被描述为具有透明胚核的核周形晶状体混浊。观察到的最早发病年龄为 15 个月。

.0002 白内障 5，多种类型
HSF4，ARG120CYS

在丹麦一个大家庭的受影响成员中分离出白内障，最初由 Marner（1949）报道，并由 Eiberg 等人研究（1988）证明了染色体 16q 上与触珠蛋白的联系（CTRCT5; 116800），Bu 等人（2002）鉴定了 HSF4 基因外显子 3 中的杂合 362C-T 转换。该突变预计会导致高度保守的 arg120 残基被半胱氨酸（R120C）取代。这个丹麦家庭的白内障已经传了 9 代，其特征是小带星状晶状体混浊，伴有前极混浊，儿童早期发病。

.0003 白内障 5、层状
HSF4、ALA20ASP

在一个散发性婴儿板层性白内障病例中（CTRCT5；116800），Bu 等人（2002）鉴定了 HSF4 基因外显子 1 中的杂合 C 至 A 颠换，导致 DNA 结合区域中的 ala20 至 asp（A20D）取代。这个人的父母没有这种突变；因此，突变从头发生。

.0004 白内障 5，层状
HSF4，ILE87VAL

在单侧板层白内障的散发病例中（CTRCT5；116800），Bu 等人（2002）在 HSF4 高度保守的 DNA 结合域中发现了杂合的 ile87-to-val（I87V）取代。46 岁的父亲携带相同的突变，并表现出轻度白内障，伴有皮质水裂和层状分离。