脑病，急性，感染引起，易感性，9； IIAE9

有证据表明对急性感染诱发的脑病 9（IIAE9） 的易感性是由染色体 9q34 上的 NUP214 基因（114350） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

急性感染诱发脑病 9（IIAE9） 的易感性是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是与感染和发热性疾病相关的阵发性急性神经变性和发育衰退。患者在生命的最初几个月或最初几年就出现，通常是在正常或仅轻度延迟的早期发育之后。有些患者在发作之间可能会部分恢复，例如短暂性共济失调，但总体病程是进行性的，导致整体发育迟缓、运动异常、难治性癫痫发作、小头畸形和小脑萎缩（Fichtman等人总结，2019）。

有关急性感染引起的脑病易感性的遗传异质性的讨论，请参见 610551。

▼ 临床特征

沙姆塞尔丁等人（2019） 报告了沙特近亲父母所生的 3 姐妹患有严重脑病。这些患者在婴儿期就诊，因呼吸困难反复入院，怀疑与胃食管反流、喂养不良、肌张力低下、发育迟缓、呕吐和反复感染有关。所有患者均患有持续性低钠血症。所有的人都在出生后的头几个月出现癫痫发作，此后表现出进一步的神经退行性变并伴有发育技能的丧失。其中一名患者特别注意到发烧是触发因素，但不能排除其他患者的情况。他们的整体生长较差，伴有小头畸形和严重的发育迟缓；全部在 15 个月大时死亡。对 2 名患者进行的脑成像显示弥漫性萎缩性变化。

菲希特曼等人（2019） 报告称，来自 2 个不相关家庭的 4 名儿童患有与发热性疾病相关的类似神经退行性疾病。这些发作首次发生在 5.5 至 30 个月大之间，其特点是发育停滞或退化、部分可逆性共济失调、癫痫发作或肌阵挛性抽搐以及肌张力改变。所有患者在急性发作时均出现低钠血症。其中只有 1 名来自巴勒斯坦近亲家庭（A 家庭）的患者在急性神经变性之前出现轻度整体发育迟缓。他在 3 岁时能够跑步和说话，但失去了自主运动能力，无法言语，并在 11 岁时因败血症去世时需要使用饲管。其他患者也有类似的病程，反复发作发烧引起的神经变性，伴有难治性癫痫发作和异常运动，但并未导致死亡。其他特征包括肌张力低下、运动过度和进行性小头畸形。脑部影像学显示进行性小脑萎缩和脑萎缩；1 名患者的丘脑、海马和脑干也有 T2 加权异常。在 4 例病例中，有 3 例发现了病毒触发因素，作者认为触发因素是发热发作本身，而不是特定的病原体。

▼ 遗传

Fichtman 等人报告的 IIAE9 在家族中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

3 姐妹，由近亲沙特父母所生，IIAE9、Shamseldin 等人（2019） 发现了 NUP214 基因中的纯合错义突变（D154G; 114350.0001）。该突变是通过连锁分析和外显子测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。患者成纤维细胞表现出细胞核变形表型，表面形态异常，NUP214 定位显着破坏，类似于在 NUP214 基因敲低的细胞中观察到的情况。这些发现表明突变导致功能丧失。

Fichtman 等人在来自 2 个无关家族的 4 名 IIAE9 患者中（2019） 鉴定出 NUP214 基因（114350.0002-114350.0004） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照组相比，NUP214 和 NUP88（602552） 水平降低了约 50%，免疫印迹分析显示这些蛋白质的核边缘定位减少。研究结果表明，这些突变破坏了 NUP 蛋白相互作用的稳定性。对患者成纤维细胞的功能研究表明，核转运途径（包括蛋白质输入和 mRNA 输出）的活性受损，但并未消除。通过扫描电子显微镜对成纤维细胞核进行直接表面成像显示，受影响细胞的核孔通道中中心颗粒（“塞子”）的存在大幅增加。用转录抑制剂处理可以减少这些“堵塞物”，这表明许多颗粒可能是信使 RNA 复合物。受影响个体的成纤维细胞暴露于热休克导致其应激反应明显延迟，随后细胞凋亡增加。通过转染野生型 NUP214 和 NUP88 可以部分挽救这些异常。结果表明，细胞培养物中细胞存活率下降与受影响个体严重发烧引起的神经变性之间存在机制联系。